¿Cómo percibimos el frío y el calor? Los estadounidenses Julius y Patapoutian ganan el Nobel de Medicina 2021 por descubrirlo

Prensa Premio Nobel de Fisiología o Medicina

Nuestra capacidad para sentir el calor, el frío y el tacto es esencial para la supervivencia y sustenta nuestra interacción con el mundo que nos rodea. 

En nuestra vida diaria damos por sentadas estas sensaciones, pero ¿cómo se inician los impulsos nerviosos para que se puedan percibir la temperatura y la presión? Esta cuestión ha sido resuelta por los premios Nobel de este año.

David Julius utilizó capsaicina, un compuesto picante de los chiles que induce una sensación de ardor, para identificar un sensor en las terminaciones nerviosas de la piel que responde al calor. 

Ardem Patapoutian utilizó células sensibles a la presión para descubrir una nueva clase de sensores que responden a estímulos mecánicos en la piel y los órganos internos. 

Estos descubrimientos revolucionarios lanzaron intensas actividades de investigación que llevaron a un rápido aumento en nuestra comprensión de cómo nuestro sistema nervioso percibe el calor, el frío y los estímulos mecánicos. 

Los galardonados identificaron los eslabones faltantes críticos en nuestra comprensión de la compleja interacción entre nuestros sentidos y el medio ambiente.

¿Cómo percibimos el mundo?

Uno de los grandes misterios que enfrenta la humanidad es la cuestión de cómo percibimos nuestro entorno. 

Los mecanismos subyacentes a nuestros sentidos han desencadenado nuestra curiosidad durante miles de años, por ejemplo, cómo los ojos detectan la luz, cómo las ondas sonoras afectan nuestro oído interno y cómo los diferentes compuestos químicos interactúan con los receptores en nuestra nariz y boca generando el olfato y el gusto. .

También tenemos otras formas de percibir el mundo que nos rodea. 

Imagínese caminar descalzo por el césped en un caluroso día de verano. Puedes sentir el calor del sol, la caricia del viento y las briznas individuales de hierba debajo de tus pies. 

Estas impresiones de temperatura, tacto y movimiento son esenciales para nuestra adaptación al entorno en constante cambio.

En el siglo XVII, el filósofo René Descartes imaginó hilos que conectaban diferentes partes de la piel con el cerebro. De esta manera, un pie tocando una llama abierta enviaría una señal mecánica al cerebro (Figura 1). Los descubrimientos posteriores revelaron la existencia de neuronas sensoriales especializadas que registran cambios en nuestro entorno. Joseph Erlanger y Herbert Gasserrecibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1944 por su descubrimiento de diferentes tipos de fibras nerviosas sensoriales que reaccionan a distintos estímulos, por ejemplo, en las respuestas al tacto doloroso y no doloroso. 

Desde entonces, se ha demostrado que las células nerviosas están altamente especializadas para detectar y transducir diferentes tipos de estímulos, lo que permite una percepción matizada de nuestro entorno; por ejemplo, nuestra capacidad para sentir diferencias en la textura de las superficies a través de las yemas de los dedos, o nuestra capacidad para discernir tanto el calor agradable como el doloroso.

Antes de los descubrimientos de David Julius y Ardem Patapoutian, nuestra comprensión de cómo el sistema nervioso percibe e interpreta nuestro entorno todavía contenía una pregunta fundamental sin resolver: ¿cómo se convierten la temperatura y los estímulos mecánicos en impulsos eléctricos en el sistema nervioso?

¡La ciencia se calienta!

En la última parte de la década de 1990, David Julius de la Universidad de California, San Francisco, EE. UU., Vio la posibilidad de grandes avances al analizar cómo el compuesto químico capsaicina causa la sensación de ardor que sentimos cuando entramos en contacto con los chiles. 

Ya se sabía que la capsaicina activaba las células nerviosas causando sensaciones de dolor, pero la forma en que esta sustancia química ejercía esta función era un acertijo sin resolver. 

Julius y sus colaboradores crearon una biblioteca de millones de fragmentos de ADN correspondientes a genes que se expresan en las neuronas sensoriales que pueden reaccionar al dolor, el calor y el tacto. 

Julius y sus colegas plantearon la hipótesis de que la biblioteca incluiría un fragmento de ADN que codifica la proteína capaz de reaccionar con la capsaicina. 

Expresaron genes individuales de esta colección en células cultivadas que normalmente no reaccionan a la capsaicina. Después de una búsqueda laboriosa, se identificó un solo gen que podía hacer que las células fueran sensibles a la capsaicina (Figura 2). ¡Se había encontrado el gen para la detección de capsaicina! 

Otros experimentos revelaron que el gen identificado codificaba una nueva proteína de canal iónico y este receptor de capsaicina recién descubierto se denominó más tarde TRPV1.

Cuando Julius investigó la capacidad de la proteína para responder al calor, se dio cuenta de que había descubierto un receptor sensible al calor que se activa a temperaturas que se perciben como dolorosas (Figura 2).

El descubrimiento de TRPV1 fue un gran avance que abrió el camino para desentrañar receptores adicionales sensibles a la temperatura.

 Independientemente el uno del otro, tanto David Julius como Ardem Patapoutian usaron la sustancia química mentol para identificar TRPM8, un receptor que se mostró activado por el frío. 

Se identificaron canales iónicos adicionales relacionados con TRPV1 y TRPM8 y se descubrió que se activan mediante un rango de temperaturas diferentes.

 Muchos laboratorios llevaron a cabo programas de investigación para investigar las funciones de estos canales en la sensación térmica mediante el uso de ratones manipulados genéticamente que carecían de estos genes recién descubiertos. 

El descubrimiento de TRPV1 por David Julius fue el gran avance que nos permitió comprender cómo las diferencias de temperatura pueden inducir señales eléctricas en el sistema nervioso.

¡Investigación bajo presión!

Mientras se desarrollaban los mecanismos para la sensación de temperatura, no estaba claro cómo los estímulos mecánicos podrían convertirse en nuestros sentidos del tacto y la presión. 

Los investigadores habían encontrado previamente sensores mecánicos en bacterias, pero los mecanismos subyacentes al tacto en los vertebrados seguían siendo desconocidos. Ardem Patapoutian, que trabaja en Scripps Research en La Jolla, California, EE. UU., deseaba identificar los escurridizos receptores que se activan mediante estímulos mecánicos.

Patapoutian y sus colaboradores identificaron por primera vez una línea celular que emitía una señal eléctrica mensurable cuando se pinchaban células individuales con una micropipeta. 

Se asumió que el receptor activado por fuerza mecánica es un canal iónico y en un paso siguiente se identificaron 72 genes candidatos que codifican posibles receptores. 

Estos genes se inactivaron uno a uno para descubrir el gen responsable de la mecanosensibilidad en las células estudiadas. Después de una ardua búsqueda, Patapoutian y sus colaboradores lograron identificar un solo gen cuyo silenciamiento hizo que las células se volvieran insensibles a los pinchazos con la micropipeta. 

Se había descubierto un canal de iones mecanosensibles nuevo y completamente desconocido y se le dio el nombre de Piezo1, después de la palabra griega para presión (í; píesi). A través de su similitud con Piezo1, se descubrió un segundo gen y se denominó Piezo2.

El avance de Patapoutian dio lugar a una serie de artículos de su grupo y de otros, que demostraban que el canal iónico Piezo2 es esencial para el sentido del tacto. 

Además, se demostró que Piezo2 desempeña un papel clave en la detección de importancia crítica de la posición y el movimiento del cuerpo, conocida como propiocepción. 

En trabajos posteriores, se ha demostrado que los canales Piezo1 y Piezo2 regulan procesos fisiológicos importantes adicionales, como la presión arterial, la respiración y el control de la vejiga urinaria.

¡Todo tiene sentido!

Los descubrimientos pioneros de los canales TRPV1, TRPM8 y Piezo de los premios Nobel de este año nos han permitido comprender cómo el calor, el frío y la fuerza mecánica pueden iniciar los impulsos nerviosos que nos permiten percibir y adaptarnos al mundo que nos rodea.

 Los canales TRP son fundamentales para nuestra capacidad de percibir la temperatura. El canal Piezo2 nos dota del sentido del tacto y la capacidad de sentir la posición y el movimiento de las partes de nuestro cuerpo.

Los canales TRP y Piezo también contribuyen a numerosas funciones fisiológicas adicionales que dependen de la detección de temperatura o estímulos mecánicos. 

La intensa investigación en curso que se originó a partir de los descubrimientos galardonados con el Premio Nobel de este año se centra en dilucidar sus funciones en una variedad de procesos fisiológicos. Este conocimiento se está utilizando para desarrollar tratamientos para una amplia gama de enfermedades.

Publicaciones clave

• Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D . El receptor de capsaicina: un canal de iones activado por calor en la vía del dolor. Nature 1997: 389: 816-824.
• Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julius D . El receptor de capsaicina clonado integra múltiples estímulos que producen dolor. Neuron 1998: 21: 531-543.
• Caterina MJ, Leffler A, Malmberg AB, Martin WJ, Trafton J, Petersen-Zeitz KR, Koltzenburg M, Basbaum AI, Julius D . Nocicepción alterada y sensación de dolor en ratones que carecen del receptor de capsaicina. Ciencia 2000: 288: 306-313
• McKemy DD, Neuhausser WM, Julius D . La identificación de un receptor frío revela un papel general de los canales TRP en la termosensación. Naturaleza 2002: 416: 52-58
• Peier AM, Moqrich A, Hergarden AC, Reeve AJ, Andersson DA, historia GM, Earley TJ, Dragoni I, McIntyre P, Bevan S, Patapoutian A . Un canal TRP que detecta estímulos fríos y mentol. Móvil 2002: 108: 705-715
• Coste B, Mathur J, Schmidt M, Earley TJ, Ranade S, Petrus MJ, Dubin AE, Patapoutian A . Piezo1 y Piezo2 son componentes esenciales de distintos canales catiónicos activados mecánicamente. Ciencia 2010: 330: 55-60
• Ranade SS, Woo SH, Dubin AE, Moshourab RA, Wetzel C, Petrus M, Mathur J, Bégay V, Coste B, Mainquist J, Wilson AJ, Francisco AG, Reddy K, Qiu Z, Wood JN, Lewin GR, Patapoutian A . Piezo2 es el principal transductor de fuerzas mecánicas para la sensación táctil en ratones. Naturaleza 2014: 516: 121-125
• Woo SH, Lukacs V, de Nooij JC, Zaytseva D, Criddle CR, Francisco A, Jessell TM, Wilkinson KA, Patapoutian A . Piezo2 es el principal canal de meconotransducción para la propiocepción. Nature Neuroscience 2015: 18: 1756-1762

David Julius nació en 1955 en Nueva York, Estados Unidos. Recibió un doctorado. en 1984 de la Universidad de California, Berkeley y fue becario postdoctoral en la Universidad de Columbia, en Nueva York. David Julius fue reclutado para la Universidad de California, San Francisco en 1989, donde ahora es profesor.

Ardem Patapoutian nació en 1967 en Beirut, Líbano. En su juventud, se mudó de una Beirut devastada por la guerra a Los Ángeles, EE. UU. Y recibió un doctorado. en 1996 del Instituto de Tecnología de California, Pasadena, EE. UU. Fue becario postdoctoral en la Universidad de California, San Francisco. Desde 2000, es científico en Scripps Research, La Jolla, California, donde ahora es profesor. Es investigador del Instituto Médico Howard Hughes desde 2014.