El trabajo, liderado por un equipo del CSIC y el IRB Barcelona, ha cartografiado el proceso de infección con un detalle sin precedentes gracias a la criomicroscopía electrónica, lo que abre nuevas vías para futuras terapias
Por: CSIC Comunicación
Un estudio internacional liderado por un equipo del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y el Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB Barcelona) ofrece una explicación estructural, muy buscada, de la cascada de mecanismos que permite a la bacteria Vibrio cholerae colonizar el intestino humano y producir la toxina del cólera que causa diarrea potencialmente mortal.
Publicado en Science Advances, el trabajo ha cartografiado mediante criomicroscopía electrónica el proceso de infección con un detalle sin precedentes y abre nuevas futuras y accesibles vías terapéuticas.
Aunque los interruptores moleculares que regulan la propagación de cólera en el intestino ya se conocían, el mapa 3D de cómo interactúan con el motor de transcripción de la célula bacteriana, la ARN polimerasa, se desconocía. Ahora, este nuevo estudio revela la arquitectura molecular de esta interacción. Utilizando criomicroscopía electrónica, el equipo investigador ha demostrado que el mecanismo es diferente a como se esperaba.
«Comprender esta interacción a nivel molecular nos da una nueva visión de cómo se controla la virulencia bacteriana», expone Miquel Coll, investigador del CSIC en el Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB) y exdirector del laboratorio de Biología Estructural de Complejos de Proteínas y Ácidos Nucleicos y Máquinas Moleculares en el IRB Barcelona.
El equipo de Coll ha coordinado el estudio, en que también han participado el Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) de Heidelberg y un laboratorio de Estados Unidos.
El cólera sigue siendo un gran desafío global de salud pública, con una estimación anual de entre 1,3 y 4 millones de casos y decenas de miles de muertes reportadas en todo el mundo.
Causada por la bacteria Vibrio cholerae, la enfermedad se propaga principalmente a través de agua y alimentos contaminados y sigue afectando de forma desproporcionada a regiones con acceso limitado a saneamiento seguro.
Los conflictos armados, el impacto climático y el desplazamiento poblacional están provocando un aumento de brotes epidémicos de cólera. En respuesta al reciente resurgimiento global de casos, que afectan ya a 60 países, y a la mortalidad asociada (en particular, la alta mortalidad infantil) la Organización Mundial de la Salud (OMS) clasificó el cólera como una emergencia de grado 3, su nivel más alto de alerta, en 2023.
Estabilizar la maquinaria de transcripción
ToxR y TcpP son factores de transcripción clave de Vibrio cholerae que detectan señales externas, como la presencia de sales biliares en el intestino delgado humano. Una vez activados, se unen al ADN bacteriano para desencadenar una cascada regulatoria, que conduce a la producción de la toxina cólera y del pilus corregulado por toxinas. Este último es una estructura filamentosa en la superficie de la bacteria, que le sirve de anclaje para adherirse a las paredes intestinales.
Aunque muchos reguladores bacterianos están diseñados para forzar un cambio de forma en la polimerasa para iniciar la transcripción, este estudio revela que ToxR y TcpP no inducen ningún reajuste conformacional. En su lugar, actúan como anclas moleculares, estabilizando una parte específica de la enzima (el dominio alfa-CTD) directamente sobre el ADN.
Estos hallazgos muestran que la activación del gen de virulencia no se logra remodelando la maquinaria de transcripción, sino estabilizándola en una configuración productiva.
El equipo identificó un único aminoácido, una fenilalanina, como el puente molecular crítico entre el factor de transcripción y la polimerasa. «Si se muta este aminoácido, todo el proceso de activación falla, haciendo que las bacterias sean inofensivas», afirma Adrià Alcaide, investigador del CSIC en el IBMB y primer autor del estudio.
Implicaciones para futuras terapias
El cólera puede causar una deshidratación mortal en pocas horas, especialmente en niños y personas mayores. Un tratamiento rápido con terapia de rehidratación y antibióticos reduce significativamente la tasa de mortalidad. Algunas cepas de la bacteria han desarrollado resistencia contra diversos antibióticos. La similitud molecular observada en este estudio entre los sitios activos (donde ocurre la transcripción del ADN al ARN) de la ARN polimerasa de V. cholerae y E. coli sugiere que antibióticos existentes que actúan contra la polimerasa bacteriana podrían ser optimizados para tratar el cólera.
Por: CSIC Comunicación
