Mary E. Brunkow , Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi han ganado el prestigioso galardón que se ha anunciado con el inicio de la semana
Por: NobelPrize.org. Divulgación del Premio Nobel 2025. Lunes 6 de octubre de 2025. <https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/popular-information/>
La Asamblea Nobel del Instituto Karolinska ha decidido otorgar el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2025 a Mary E. Brunkow , Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi “por sus descubrimientos relacionados con la tolerancia inmunitaria periférica”.
Identificaron a los guardianes de seguridad del sistema inmunitario, las células T reguladoras, sentando así las bases de un nuevo campo de investigación. Los descubrimientos también han impulsado el desarrollo de posibles tratamientos médicos que actualmente se evalúan en ensayos clínicos.
Se espera poder tratar o curar enfermedades autoinmunes, ofrecer tratamientos más eficaces contra el cáncer y prevenir complicaciones graves tras los trasplantes de células madre.
Mary E. Brunkow está afiliada al Instituto de Biología de Sistemas, Seattle, WA, EE. UU.
Fred Ramsdell a Sonoma Biotherapeutics, San Francisco, CA, EE. UU.
Shimon Sakaguchi, por la Universidad de Osaka, Osaka, Japón
Comprendieron cómo se mantiene bajo control el sistema inmunológico
El potente sistema inmunitario del cuerpo debe ser regulado, ya que podría atacar nuestros propios órganos. Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2025 por sus descubrimientos pioneros sobre la tolerancia inmunitaria periférica , que impide que el sistema inmunitario dañe al organismo. Sus descubrimientos han sentado las bases de un nuevo campo de investigación e impulsado el desarrollo de nuevos tratamientos, por ejemplo, para el cáncer y las enfermedades autoinmunes.
El sistema inmunitario es una obra maestra de la evolución. Nos protege a diario de los miles de virus, bacterias y otros microbios que intentan invadir nuestro cuerpo. Sin un sistema inmunitario funcional, no sobreviviríamos.
Una de las maravillas del sistema inmunitario es su capacidad para identificar patógenos y diferenciarlos de las propias células del cuerpo. Los microbios que amenazan nuestra salud no son uniformes: todos tienen apariencias diferentes. Muchos también han desarrollado similitudes con las células humanas, como una forma de camuflaje. Entonces, ¿cómo sabe el sistema inmunitario qué atacar y qué proteger? ¿Por qué no ataca nuestro cuerpo con más frecuencia?
Los investigadores creyeron durante mucho tiempo que conocían la respuesta a estas preguntas: que las células inmunitarias maduran a través de un proceso llamado tolerancia inmunitaria central. Sin embargo, nuestro sistema inmunitario resultó ser más complejo de lo que creían. Mary Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi reciben el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2025 por sus descubrimientos relacionados con la tolerancia inmunitaria periférica . Los ganadores del Premio Nobel identificaron a los guardianes de seguridad del sistema inmunitario, las células T reguladoras , sentando así las bases para un nuevo campo de investigación. Los descubrimientos también han llevado al desarrollo de posibles tratamientos médicos que ahora se están evaluando en ensayos clínicos. La esperanza es poder tratar o curar enfermedades autoinmunitarias, proporcionar tratamientos contra el cáncer más eficaces y prevenir complicaciones graves después de los trasplantes de células madre.
Preparemos el escenario para el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de este año y comencemos con una breve presentación de lo que los investigadores sabían sobre las células T del sistema inmunológico en la década de 1990. Estas, nuestras protectoras vitales, están en el corazón de nuestra historia.
Células T: actores esenciales en la defensa del cuerpo
Los linfocitos T auxiliares patrullan constantemente el cuerpo. Si detectan un microbio invasor, alertan a otras células inmunitarias, que organizan un ataque.
Los linfocitos T citotóxicos erradican las células infectadas por un virus u otros patógenos. También pueden atacar las células tumorales.
Además de estas, existen otras células inmunitarias con funciones diferentes. Sin embargo, no les prestaremos atención, ya que en esta historia los linfocitos T son los protagonistas.
Sensores que pueden descubrir invasores
Todas las células T tienen proteínas especiales llamadas receptores de células T en su superficie. Estos receptores pueden compararse con un tipo de sensor. Utilizándolos, las células T pueden escanear otras células para descubrir si el cuerpo está siendo atacado. Los receptores de células T son especiales porque, como piezas de un rompecabezas, todos tienen formas diferentes. Se construyen a partir de muchos genes que se combinan aleatoriamente. En teoría, esto significa que el cuerpo podría producir más de 10-15 receptores de células T diferentes.
La gran cantidad de linfocitos T con diferentes receptores garantiza que siempre haya alguno capaz de detectar la forma de un microbio invasor (figura 2), incluyendo nuevos virus, como el que inició la pandemia de COVID-19 en 2019. Sin embargo, el cuerpo inevitablemente también crea receptores de linfocitos T que pueden adherirse a partes de sus propios tejidos. Entonces, ¿qué hace que los linfocitos T reaccionen a microbios hostiles pero no a nuestras propias células?
Se eliminan las células T que reconocen el tejido propio del cuerpo.
En la década de 1980, los investigadores comprendieron que, cuando las células T maduran en el timo, se someten a un tipo de prueba que elimina las células T que reconocen las proteínas endógenas del organismo (figura 3). Este proceso de selección se denomina tolerancia central.
Además de esto, algunos investigadores sospechaban la existencia de un tipo de célula llamada linfocitos T supresores . Creían que se trataba de linfocitos T que habían pasado la prueba en el timo. Sin embargo, algunos investigadores en este campo extrajeron conclusiones inverosímiles de sus experimentos. Cuando se hizo evidente que parte de la evidencia sobre los linfocitos T supresores era falsa, los investigadores rechazaron la hipótesis por completo y el campo de investigación quedó prácticamente abandonado.
Sin embargo, un investigador nadó contracorriente. Se llama Shimon Sakaguchi y trabajaba en el Instituto de Investigación del Centro Oncológico Aichi en Nagoya, Japón.
La visión de Sakaguchi: el sistema inmunológico debe tener un guardia de seguridad
Shimon Sakaguchi se inspiró en un experimento previo y contradictorio realizado por sus colegas. Para comprender la función del timo en el desarrollo de las células T, extirparon quirúrgicamente este órgano de ratones recién nacidos. Plantearon la hipótesis de que los ratones desarrollarían menos células T y tendrían un sistema inmunitario más débil. Sin embargo, si la operación se realizaba tres días después del nacimiento de los ratones, el sistema inmunitario se descontrolaba y se descontrolaba, lo que provocaba que los ratones desarrollaran diversas enfermedades autoinmunes.
Para comprender mejor este fenómeno, a principios de la década de 1980, Shimon Sakaguchi aisló células T maduras en ratones genéticamente idénticos y las inyectó en ratones sin timo. Esto tuvo un efecto interesante: parecía haber células T que podían proteger a los ratones de enfermedades autoinmunes (figura 4).
Este y otros resultados similares convencieron a Sakaguchi de que el sistema inmunitario debe tener algún tipo de guardia de seguridad, uno que tranquilice a otras células T y las mantenga bajo control. Pero ¿qué tipo de célula era esta?
Sakaguchi descubre una nueva clase de células T
Cuando los investigadores diferencian entre linfocitos T, utilizan proteínas presentes en la superficie celular. Los linfocitos T cooperadores se reconocen gracias a la proteína CD4, mientras que los linfocitos T citotóxicos se distinguen por la proteína CD8.
En el experimento en el que Sakaguchi protegió a los ratones de enfermedades autoinmunes, utilizó células con CD4 en su superficie: linfocitos T auxiliares. Normalmente, estas células activan el sistema inmunitario y lo ponen en funcionamiento, pero en el experimento de Sakaguchi, el sistema inmunitario se vio frenado. Su conclusión fue que debe haber diferentes tipos de linfocitos T que portan CD4.
Para comprobar su hipótesis, Sakaguchi necesitaba encontrar una manera de diferenciar los distintos tipos de células T. Esto le llevó más de una década, pero en 1995 presentó al mundo una clase completamente nueva de células T. En The Journal of Immunology, demostró que estas células T, que calman el sistema inmunitario, se caracterizan no solo por contener CD4 en su superficie, sino también una proteína llamada CD25 (figura 5).
Esta clase de células T recién identificada se denominó células T reguladoras . Sin embargo, muchos investigadores se mostraron escépticos sobre su existencia; querían más pruebas antes de creer en el descubrimiento de Sakaguchi. La información clave provendría de Mary Brunkow y Fred Ramsdell. Ha llegado el momento del segundo acto del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2025. Comienza con el nacimiento de ratones machos enfermos en un laboratorio estadounidense en la década de 1940.
Una mutación provoca un motín en el sistema inmunológico
En este laboratorio, ubicado en Oak Ridge, Tennessee, investigadores estudiaban las consecuencias de la radiación. Su trabajo formaba parte del Proyecto Manhattan y del desarrollo de la bomba atómica. La cepa de ratón que desempeña un papel vital en el Premio Nobel de este año fue una casualidad evolutiva: algunos ratones macho nacieron inesperadamente con piel escamosa y escamosa, un bazo y ganglios linfáticos extremadamente agrandados, y vivieron solo unas pocas semanas.
La cepa de ratón, denominada » scurfy «, captó la atención de los investigadores. La genética molecular estaba en sus inicios, pero se dieron cuenta de que la mutación causante de esta enfermedad debía estar localizada en el cromosoma X de los ratones. La mitad de los ratones machos padecen la enfermedad, pero las hembras pueden convivir con esta mutación gracias a que poseen dos cromosomas X, de los cuales uno contiene ADN sano. De este modo, las hembras transmiten la mutación «scurfy» a las nuevas generaciones.
En la década de 1990, cuando las herramientas moleculares se habían perfeccionado considerablemente, los investigadores comenzaron a investigar por qué los ratones machos con caspa enfermaban tanto. Resultó que sus órganos estaban siendo atacados por células T que destruían los tejidos. Por alguna razón, la mutación con caspa pareció provocar una rebelión en el sistema inmunitario.
Brunkow y Ramsdell buscan explicaciones para las enfermedades autoinmunes
Dos de los investigadores que se interesaron en la mutación del gen casposo fueron Mary Brunkow y Fred Ramsdell. Trabajaban en la empresa de biotecnología Celltech Chiroscience, en Bothell, Washington, EE. UU. La empresa desarrollaba fármacos para enfermedades autoinmunes, y Brunkow y Ramsdell se dieron cuenta de que los ratones casposos podrían proporcionarles pistas importantes para su investigación. Si lograban comprender el mecanismo molecular subyacente a la enfermedad de los ratones, podrían obtener información decisiva sobre cómo surgen las enfermedades autoinmunes. Por lo tanto, tomaron una decisión crucial: buscar el gen mutante del ratón casposo.
Hoy en día es posible mapear el genoma completo de un ratón y encontrar un gen mutado en cuestión de días. En la década de 1990, era como buscar una aguja en un pajar gigante. La cadena de ADN que forma el cromosoma X en ratones consta de alrededor de 170 millones de nucleótidos de apareamiento de bases. Encontrar una mutación en esta masa de ADN era posible, pero requería tiempo, paciencia y un uso creativo de las herramientas de la biología molecular de la época.
Brunkow y Ramsdell encuentran la aguja en el pajar del ADN
El mapeo había demostrado que la mutación scurfy debía estar en algún punto intermedio del cromosoma X. Brunkow y Ramsdell lograron reducir el área potencial a unos 500.000 nucleótidos. Posteriormente, emprendieron la enorme tarea de mapear esa área del cromosoma X en detalle.
Esto llevó mucho tiempo. Cuando Brunkow y Ramsdell terminaron, habían establecido que el área contenía 20 genes potenciales. Su siguiente reto fue comparar estos genes en ratones sanos y en ratones con caspa. Examinaron gen tras gen. Solo con el vigésimo y último gen pudieron decir la verdad. Tras años de trabajo dedicado, finalmente encontraron la mutación con caspa (figura 6).
El gen defectuoso era desconocido hasta entonces, pero presentaba muchas similitudes con un grupo de genes llamados genes de caja forkhead o genes FOX . Estos regulan la actividad de otros genes, lo que puede afectar el desarrollo celular. Mary Brunkow y Fred Ramsdell denominaron al nuevo gen Foxp3 .
Su descubrimiento reveló la causa de una grave enfermedad en los humanos.
Durante su trabajo, Brunkow y Ramsdell comenzaron a sospechar que una enfermedad autoinmune rara, la IPEX, también vinculada al cromosoma X, podría ser la variante humana de la enfermedad de los ratones con caspa. Al buscar en una base de datos donde los investigadores almacenan información sobre genes recién descubiertos, encontraron el equivalente humano de Foxp3 . Con la ayuda de pediatras de todo el mundo, recolectaron muestras de niños afectados por IPEX. Al mapear las muestras, efectivamente encontraron mutaciones dañinas en el gen FOXP3 .
En 2001, en Nature Genetics , Mary Brunkow y Fred Ramsdell revelaron que las mutaciones en el gen FOXP3 causan tanto la enfermedad humana denominada IPEX como la mala salud de los ratones con caspa. Estos hallazgos clave provocaron actividad febril en varios laboratorios. Cuando los investigadores unieron las piezas del rompecabezas, comprendieron que el gen FOXP3 podría ser importante para las células T reguladoras descubiertas por Sakaguchi.
Células T reguladoras: los guardianes de seguridad del cuerpo
Dos años después, Shimon Sakaguchi, y pronto otros investigadores, pudieron demostrar de forma convincente que el gen FOXP3 controla el desarrollo de las células T reguladoras. Estas células impiden que otras células T ataquen por error el propio tejido corporal (figura 7), lo cual es importante para un proceso denominado tolerancia inmunitaria periférica. Las células T reguladoras también garantizan que el sistema inmunitario se tranquilice tras eliminar a un invasor, evitando que siga funcionando a toda velocidad.
El conocimiento fundamental adquirido por los investigadores gracias al descubrimiento de las células T reguladoras y su importancia para la tolerancia inmunitaria periférica ha impulsado el desarrollo de posibles nuevos tratamientos médicos. El mapeo de tumores muestra que estos pueden atraer grandes cantidades de células T reguladoras que los protegen del sistema inmunitario. Por lo tanto, los investigadores buscan maneras de desmantelar esta barrera de células T reguladoras para que el sistema inmunitario pueda acceder a los tumores.
En el caso de las enfermedades autoinmunes, los investigadores buscan promover la formación de más células T reguladoras. En estudios piloto, se administra a los pacientes interleucina-2 , una sustancia que promueve el desarrollo de las células T reguladoras. También investigan si la interleucina-2 puede utilizarse para prevenir el rechazo de órganos tras un trasplante.
Otra estrategia que los investigadores están probando para frenar la hiperactividad del sistema inmunitario consiste en aislar las células T reguladoras de un paciente y multiplicarlas en el laboratorio. Estas se devuelven al paciente, quien así tendrá más células T reguladoras en su organismo. En algunos casos, los investigadores también modifican las células T, colocando anticuerpos en su superficie que funcionan como una etiqueta de dirección. Esto permite a los investigadores enviar estas células de seguridad a un hígado o riñón trasplantado, por ejemplo, y proteger el órgano de los ataques del sistema inmunitario.
Existen muchos más ejemplos de cómo los investigadores están probando el uso de las células T reguladoras para combatir enfermedades. Gracias a sus descubrimientos revolucionarios, Mary Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi han aportado conocimientos fundamentales sobre cómo se regula y controla el sistema inmunitario. De este modo, han aportado el mayor beneficio a la humanidad.
Mary E. Brunkow , nacida en 1961. Doctora en Filosofía por la Universidad de Princeton, Princeton, EE.UU. Gerente de Programa Senior en el Instituto de Biología de Sistemas, Seattle, EE.UU.
Fred Ramsdell , nacido en 1960. Doctorado en 1987 por la Universidad de California, Los Ángeles, EE. UU. Asesor científico, Sonoma Biotherapeutics, San Francisco, EE. UU.
Shimon Sakaguchi , nacido en 1951. Doctor en Medicina en 1976 y Doctor en Filosofía en 1983 por la Universidad de Kioto, Japón. Profesor Distinguido del Centro de Investigación Fronteriza en Inmunología de la Universidad de Osaka, Japón.
Publicaciones clave
Sakaguchi S , Sakaguchi N, Asano M, Itoh M, Toda M. Autotolerancia inmunológica mantenida por linfocitos T activados que expresan cadenas alfa del receptor de IL-2 (CD25). La ruptura de un único mecanismo de autotolerancia causa diversas enfermedades autoinmunes. J Immunol . 1995:155:1151-1164.
Brunkow ME , Jeffery EW, Hjerrild KA, Paeper B, Clark LB, Yasayko SA, Wilkinson JE, Galas D, Ziegler SF, Ramsdell F. La alteración de una nueva proteína de hélice alada/forkhead, la escurfina, provoca el trastorno linfoproliferativo mortal del ratón casposo. Nat Genet . 2001:27:68-73.
Wildin RS, Ramsdell F , Peake J, Faravelli F, Casanova JL, Buist N, Levy-Lahad E, Mazzella M, Goulet O, Perroni L, Bricarelli FD, Byrne G, McEuen M, Proll S, Appleby M, Brunkow M. El síndrome de diabetes mellitus neonatal, enteropatía y endocrinopatía ligado al cromosoma X es el equivalente humano de la caspa del ratón. Nat Genet . 2001:27:18-20.
Benne; CL, Christie J, Ramsdell F , Brunkow ME , Ferguson PJ, Whitesell L, Kelly TE, Saulsbury FT, Chance PF, Ochs HD. El síndrome de desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía, enteropatía ligada al cromosoma X (IPEX) está causado por mutaciones de FOXP3. Nat Genet . 2001:27:20-21.
Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Control del desarrollo de células T reguladoras por el factor de transcripción Foxp3. Science . 2003:299:1057-1061.
Editores científicos : Gunilla Karlsson Hedestam, Olle Kämpe, Thomas Perlmann, Per Svenningsson, Marie Wahren-Herlenius y Anna Wedell, el Comité Nobel de Fisiología o Medicina
Texto : Ann Fernholm
Traducción : Clare Barnes
Ilustraciones : Mattias Karlén
©La Asamblea Nobel en el Karolinska Institutet
Por: NobelPrize.org. Divulgación del Premio Nobel 2025. Lunes 6 de octubre de 2025. <https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/popular-information/>
