Cardiomiopatía amiloidea, nuevos hallazgos

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Dr. Julio Acosta Martínez

En los pacientes adultos mayores con fracción de eyección preservada, del 13% al 17% tiene depósito de la proteína Transtiretina nativa o salvaje en las paredes cardíacas, un hallazgo reportado en dos estudios fundamentales.

El primero del Dr. González López en Madrid, en pacientes mayores de 65 años hospitalizados por Insuficiencia Cardíaca con Fracción de Eyección preservada, a quienes se les registró imágenes cardíacas isotópicas con Tecnecio Pirofosfato positivo para Amiloide Cardíaco, y el segundo realizado por Mohamed en Nueva Inglaterra, con demostración histológica del Amiloide en el Miocardio en los estudios post-morten.

El estudio de González López se basa en que la sustancia amiloide depositada en el miocardio fija al Pirofosfato de Tecnecio 99m, un marcador isotópico usado por más de cuatro décadas en imágenes de hueso y del infarto agudo del miocardio. En la figura la imagen de la izquierda muestra captación negativa, grado cero, y a la derecha imágenes de captación positiva del marcador grados 1,2 y 3 sucesivamente.  

El depósito de amiloide en el espacio intercelular miocárdico aumenta el espesor de la pared y disminuye la distensibilidad necesaria para producir relajación y el llenado diastólico ventricular.

Esta condición de disfunción diastólica necesitará un aumento en la presión de llenado de las cavidades ventriculares, presión aumentada que se transmitirá al territorio venoso y capilar con la consecuente congestión tisular por extravasación de líquido al espacio extravascular y el síndrome clínico de Insuficiencia Cardíaca Congestiva.

La clasificación actual de la Cardiomiopatía Amiloidea (CMA) establece dos tipos fundamentales; uno congénito, hereditario, se manifiesta en primeras décadas de la vida; es muy raro y tiene alta letalidad, producido por el depósito de inmunoglobulina de cadena ligera en el miocardio (CMAL) que degenera en sustancia amiloide; la otra, más común, es adquirida y producida por acumulación de sustancia amiloide que se forma a partir de la proteína Transtiretina (CMATTR).

A su vez hay dos subtipos de CMATTR, la más común es causada por el desacople de la Transtiretina (TTR) nativa o salvaje inestable y se manifiesta a partir de los 65 años (TTRw, antiguamente incluida en la llamada cardiopatía del anciano), y la otra menos frecuente, se manifiesta a partir de los 50 años, es causada por el desacople de una TTR inestable por falla de la señal mRNA debida a mutación genética (TTRm) que se manifiesta a partir de los 50 años.

La Transtiretina es una proteína transportadora que sirve para la circulación corporal de la hormona tirosina y de la vitamina A (Retinol).

La CMATTRw está asociada a la edad mayor, mientras que la CMATTRm se asocia a mutación genética y a variantes del mRNA.

En ambos casos una TTR inestable se desacopla y luego se ensambla defectuosamente; los componentes restantes se agregan para formar fibrilla amiloide que se fija y acumula preferencialmente en el tejido muscular cardíaco y en tejido nervioso periférico y autonómico central.

Transtiretina es el acrónimo de TRANSportadora de TIRosina y RETinol proteINA.

Las proteínas se ensamblan a partir de sus componentes iniciales primarios, los monómeros los cuales se configuran sucesivamente en dímeros y luego en tetrámeros estables, siguiendo un orden genéticamente determinado para formar la proteína estable, fisiológica; este proceso es bidireccional y el tetrámero puede desacoplarse para luego acoplarse de una manera defectuosa que dará origen a proteínas patógenas. Monómeros de la TTR mal ensamblados se agregan en fibrillas de Amiloide que se fijan y acumulan en tejidos preferenciales.

Así, una proteína que acopla sus componentes de manera adecuada tiene estructura tridimensional que cumplirá funciones fisiológicas, por el contrario, los mismos componentes mal acoplados resultarán en una estructura tridimensional diferente sin función normal o mas bien, patógenas, como es el caso de la TTR y la sustancia amiloidea.

Las manifestaciones clínicas dependen de la acumulación de amiloide en el miocardio y en el tejido neuromuscular, fundamentalmente Insuficiencia Cardíaca y Neuropatía Periférica y Tendinopatía respectivamente.

Los hallazgos cardíacos corresponden al Sindrome de Insuficiencia Cardíaca con Fracción de Eyección Preservada (ICpFE), con la consecuente congestión pulmonar y periférica, intolerancia al esfuerzo físico, disnea progresiva, edema y finalmente disfunción renal y hepática, Estos pacientes no toleran la terapia usual de la insuficiencia cardíaca (IECAS, ARA, ARNI, BB).

El electrocardiograma registra ritmo sinusal o arritmia cardíaca, particularmente fibrilación auricular, y voltaje normal o reducido en las derivaciones del ECG que contrasta con el aumento en el espesor de las paredes ventriculares.

El ecocardiograma muestra espesor mayor de 1,5 cm en pared libre del VI, que también puede verse en el VD, en el septum IV e interauricular, la cavidad del VI no está aumentada, las dimensiones de la AI están aumentadas, y están alterados los parámetros de la función diastólica que pueden alcanzar criterios restrictivos, con parámetros normales de función sistólica: fracción de eyección normal; puede haber también derrame pericárdico o pleural y ha sido reportado estenosis valvular aórtica degenerativa asociada a la CMA en el 16% de los casos.

Los hallazgos no cardíacos no se presentan en otras formas de cardiopatía; pueden ser la presencia o el antecedente de sindrome del túnel carpiano, con frecuencia bilateral; ruptura espontánea del tendón del bíceps y las manifestaciones propias de estenosis del canal medular lumbar, con dolor, rigidez y debilidad de la región y en las porciones proximales de los miembros inferiores; puede haber síntomas gastrointestinales con nausea, vómito, diarrea; también manifestaciones de disfunción autonómica con ortostatismo, y en algunos casos síntomas oculares por opacidad vítrea o glaucoma.

En los pacientes ingresados por Insuficiencia Cardíaca de cualquier etiología la Fracción de Eyección (FE) determinada como parámetro de la función sistólica del ventrículo izquierdo está reducida en el 40% de los pacientes; otro 40% tiene FE normal, y un 20% muestra alteración mixta.

Los pacientes con ICpFE  debe despertar la sospecha y descartar la cardiomiopatía amiloidea.

El Electrocardiograma en la CMA registra ritmo sinusal o arritmias, particularmente fibrilación auricular; puede mostrar signos de crecimiento de la aurícula izquierda, y llama la atención que la amplitud de las derivaciones está normal o reducida lo cual contrasta con los hallazgos ecocardiográficos.

En el ecocardiograma destaca el aumento del espesor de la pared libre ventricular izquierda, derecha, del septum interventricular e interauricular con aumento en las dimensiones de la AI; signos de disfunción diastólica con FE preservada o normal, y puede haber derrame pericárdico o pleural.

Las imágenes cardíacas por resonancia magnética reproducen los hallazgos ecocardiográficos y adicionalmente se demuestra captación de gadolinio por el amiloide miocárdico con aumento tardío; la RM no permite diferenciar el tipo de amiloide.

Imágenes isotópicas con el marcador Tecnecio 99m Pirofosfato han sido usadas por décadas en el estudio del esqueleto óseo, de la tiroides y del miocardio.

En los años 80 comenzamos a usarla para diagnóstico de Infarto Agudo del Miocardio por la capacidad que tiene el miocardio recientemente necrosado para fijarlo.

En la última década se ha demostrado la afinidad por el marcador del depósito amiloide en el miocardio, propiedad que lo hace el método de diagnóstico positivo de la enfermedad.

Ha sido establecido un puntaje visual de las imágenes miocárdicas según la intensidad de la captación del Tc99mPYP:

0=ausencia de captación miocárdica

1=captación menor que costillas

2=captación igual a costilla y

3=captación mayor que las costillas.

 También se expresa de manera cuantitativa mediante la relación que se  obtiene al dividir el número de pixeles registrados en la zona del corazón, entre el contaje en la región contralateral.

La sensibilidad de las imágenes grado visual 1 al 3 es de 99% y la especificidad del grado visual 2 al 3 es de 100%.

Si la sospecha clínica de amiloidosis es fuerte y las imágenes son negativas o no concluyentes, puede considerarse la biopsia endomiocárdica, con tinción rojo congo que muestra birrefringencia verde con la luz polarizada. Las pruebas genéticas se solicitan en la forma hereditaria de la enfermedad.

El tratamiento consiste en el control de las complicaciones; los diuréticos de asa alivian la congestión tisular; no hay respuesta e incluso hay intolerancia con la terapia habitual de la IC (IECA, ARA, ARNI, BB).

Si hay fibrilación auricular controla la frecuencia y el ritmo con amiodarona de elección y se indica anticoagulación oral en todos los pacientes con fibrilación o flutter auricular, sin importar en CHAD-VASC2.

Algunos pacientes desarrollan bloqueo AV y necesitan marcapasos cardíaco artificial y en algunos casos de IC se ha usado desfibrilador implantable y resincronizador sin resultados consistentes.

El siguiente paso terapéutico es la modificación de la enfermedad. Para ello las metas terapéuticas son:

1) en la etapa inicial de formación de la TTR, mediante los silenciadores del mRNA Patisirán e Inolersen, con los cuales se intenta reducir la síntesis y secreción de TTR y por tanto la concentración circulante, que permita su extracción; fármacos actualmente en fase 3 de los estudios farmacológicos.

2) La siguiente meta consiste en la estabilización de la molécula de TTR con Tafamidis, Diflunisal y el extracto de té verde; moléculas que ligan con el receptor de Tirosina en la molécula de TTR y la estabilizan. Con Tafamidis se cumplieron las etapas farmacológicas y ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento de la CMATTR, se emplea por la vía oral una dosis diaria de 61-80 mg con lo cual se ha demostrado reducción por mitad de la mortalidad e importante reducción de las hospitalizaciones por IC; tiene el inconveniente de su muy alto precio. Diflunisal es un conocido AINES autorizado para el tratamiento del dolor y la fiebre; estudios observacionales y retrospectivos le han asignado resultados favorables en la CMTTR; una tradición milenaria en la cultura oriental asigna efectos favorables de los componentes del té verde en los pacientes cardiópatas ancianos.

3) La siguiente meta consiste en el estímulo de la ruptura y reabsorción de la fibrilla de Amiloide, mediante combinaciones de la Doxicilina y con anticuerpos monoclonales, estudios muy iniciales, no aprobados para el tratamiento de la CMA.

En resumen, la Cardiomiopatía Amiloide por Transtiretina es una enfermedad progresiva y fatal, no infrecuente, que se manifiesta en el adulto mayor con síntomas de Insuficiencia Cardíaca con fracción de eyección preservada acompañada de síntomas de neuropatía por acumulación de fibrillas de amiloide en los tejidos miocárdico y nervioso periférico.

Hay dos tipos, uno por el desacople y mal ensamblaje de la proteína TTR nativa (salvaje) y el otro menos frecuente, por síntesis de TTR inestable debido a mutación genética adquirida del mRNA.

El diagnóstico no invasivo se basa en la demostración de la captación anormal del marcador isotópico Tec99mPYP por la sustancia amiloide miocárdica, y el tratamiento consiste en el control de las complicaciones y de la enfermedad con fármacos específicos.

La sobrevida registrada en la etapa previa al tratamiento específico, es de 2 a 3,5 años después del diagnóstico; posteriormente se ha reportado una mayor supervivencia de 5 a 10 años en promedio.

Dr. Julio Acosta Martínez

Médico Cardiólogo de la Policlínica Metropolitana de Caracas, presidente de la Asociación Venezolana de Aterosclerosis, del Colegio Venezolano de Endotelio y de la Fundación Educación Médica. Expresidente de la Sociedad Venezolana de Cardiología y miembro honorario de la Fundación Venezolana de Cardiología Preventiva. Profesor retirado de Cardiología Clínica en la Escuela Médica Razetti de la Universidad Central de Venezuela, co-fundador y ex-coordinador de la Unidad de Cuidados Coronarios del Hospital Universitario de Caracas, Venezuela