La mente epigenética

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Dr. Miguel A. Cedeño T.

Matt es profesor de Historia. Su hermano gemelo Gregg, es drogadicto, (los nombres se han cambiado para proteger el anonimato). Durante los años de juventud, transcurridos en Boston, Massachusetts, Estados Unidos, ambos pasaron con éxito los ciclos de educación media: eran buenos estudiantes y deportistas, y se llevaban bien con sus compañeros.

Como muchos jóvenes, los dos hermanos tomaban ocasionalmente cerveza o fumaban cigarrillos a escondidas.

También experimentaron con la marihuana. Más tarde, en la Universidad, probaron la cocaína. A Greg, esto le desbarató la vida. Al principio, llevaba una vida normal. Asistía a clases y mantenía el contacto con sus amigos. Pero la droga se convirtió pronto en algo de suma importancia.

Greg abandonó la escuela y aceptó algunos puestos de trabajo precarios. Raramente mantenía un empleo por más de uno o dos meses, ya que lo despedían por faltar o discutir con los clientes y compañeros.

Su comportamiento se hizo cada vez más imprevisible, y a veces violento, y fue detenido varias veces por robar para costear la droga. Fracasó en los múltiples intentos de rehabilitarse, y a los 33 años de edad, cuando un juez le mandó a un centro psiquiátrico para que fuera evaluado, era ya un indigente y vivía en la calle.

Había sido repudiado por su familia y era prisionero de su adicción. ¿Qué hizo a Gregg tan susceptible a la droga, hasta el punto de que destruyera su vida? ¿Y cómo fue que su hermano gemelo, con quien comparte los mismos genes, se libró de tal destino?

¿Por qué la exposición a una droga significa una vida entera de adicción, mientras otros superan sus imprudencias juveniles y siguen adelante llevando una vida productiva?

Aunque estas preguntas no son nuevas, en los últimos años los neurocientíficos han empezado a adoptar un nuevo enfoque para tratar de resolverlas.

Durante los dos últimos decenios, los biólogos han descrito numerosos mecanismos moleculares en los que el ambiente determina el comportamiento de los genes sin cambiar la información que contienen.

En vez de mutar genes, estas modificaciones epigenéticas los marcan de tal manera que alteran su actividad, en algunos casos, durante toda la vida. (Eric J. Nestler. TEMAS de IyC. 81).

El término epigenética fue propuesto en 1942* por Conrad Hal Waddington para referirse a los “mecanismos causales por los cuales los genes del genotipo producen un efecto “fenotípico”, es decir, que se refiere a aquellos mecanismos no genéticos (no explicables debido a la secuencia de nuestro ADN) que alteran la expresión génica y que por ende definen el fenotipo del organismo.

Hoy en día, la epigenética es uno de los campos científicos más interesantes y con mayor recorrido, sobre todo en neurociencias. Científicos de todo el mundo estudian cómo los factores ambientales (no sólo de nuestro medio ambiente, sino también referido al “ambiente” de nuestras células) son el origen de patologías tales como el cáncer o enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. (R. Delgado Morales. SciLogs. Investigación y Ciencia. 2014).

La epigénesis, entonces, es un proceso celular normal que regula la expresión génica, por lo tanto determina qué proteínas dispone la célula en cada momento.

Esta regulación puede ser a corto o largo plazo, dando origen a las conocidas tres (3) “marcas” epigenéticas, que cambian la forma de cómo se expresan los genes, estas son: modificaciones de las histonas (las histonas son proteínas que se encargan de empaquetar el ADN formando una especie de ovillo sobre el que se enrolla la cadena del mismo), modificaciones del ADN y por el ARN no  codificante.

Un ejemplo de modificación de histonas es la acetilación de histonas (constituye la modificación más frecuente y quizás la más importante, a través de ésta la cromatina se hace menos plegada haciendo que un gen se exprese más), aunque las histonas también pueden ser modificadas por metilación, mecanismo que hace que un gen se exprese menos.  

Un ejemplo de modificación del ADN es la metilación del ADN (a la base citosina se le añade un grupo metilo el cual permite la conformación cerrada de la cromatina, por lo tanto, y como señalé anteriormente, un alto grado de metilación se asocia con el silenciamiento o no expresión de un gen.

La regulación génica a través del ARN no codificante, se da por medio de los ARN de interferencia, los cuales no codifican para una proteína en específico, pero sus secuencias son complementarias a ADN o ARN codificante e impiden su traducción, siendo ésta una forma de regulación negativa de la expresión génica a nivel post-transcripcional.

Cuando todos estos procesos epigenéticos los aplicamos al sistema nervioso central hablamos de neuroepigenética, que representa en la actualidad un campo de gran efervescencia, un enjambre de ideas y teorías de gran interés para la colectividad científica.

La neuroepigenética explica todo lo relativo a cómo las experiencias ambientales regulan mecanismos epigenéticos en el sistema nervioso central, desencadenando cambios duraderos en la función neuronal.

La comprensión de estos mecanismos ha ayudado a descubrir nuevos biomarcadores y a desarrollar terapias más eficaces contra enfermedades nocivas para la humanidad.

Un experimento icónico de la neuroepigenética fue el realizado por  Michael J. Meaney y su equipo en la Universidad de McGill, Montreal, Canadá. Ellos observaron la respuesta al estrés de ratas que habían sido lamidas y acariciadas vigorosamente por sus madres en los primeros días de nacidas con otras que habían sido poco lamidas y acariciadas en el mismo período de tiempo.

Vieron que la progenie de las madres “lamedoras“, mostraban menos ansiedad y estrés que las de madres “poco lamedoras“. “Además, observaron que los niveles de corticosterona se dispararon notablemente en las ratas “poco lamidas” en comparación con las “bastantes lamidas“.

Luego encontraron que el gen del receptor de corticosterona en las ratas “poco lamidas” tenía más grupos metilos que el de las ratas “bastantes lamidas”.

Como resultado, las ratas “poco lamidas” expresaron menos el gen, por ende, produjeron menos receptores de corticosterona en el hipotálamo y esto debilitó la capacidad de éstas de inhibir al mismo luego del estrés, resultando en ratas muy ansiosas y estresadas. Lo contrario ocurrió en las ratas más cuidadas. (Frontiers in Neuroendocrinology 26. 2005.139–162).

Hoy día algunas enfermedades mentales han empezado a ser explicadas desde la neuroepigenética. Así, Eric J. Nestler y su equipo, juntaron ratones agresivos con otros más pequeños y no agresivos cinco minutos por día. Los más pequeños se mostraban ansiosos y  temerosos. Luego los separaban con una malla de alambre permitiendo que sólo se olfatearan.

A los diez días los ratones pequeños no interactuaban con otros roedores, pareciendo cohibidos y deprimidos, además se tornaban muy ansiosos ante situaciones nuevas y presentaron niveles bajos del factor neurotrófico derivado del cerebro (FNDC), una proteína que promueve el crecimiento neuronal.

Al examinar el gen para el FNDC encontraron mayor densidad de histonas metiladas cerca del mismo en los roedores temerosos, concluyendo que la amenaza cerraba el gen y apagaba la producción de FNDC.

Al ser tratados con imipramina, un antidepresivo, por un mes, aumentó entonces la producción de FNDC y mejoró su condición depresiva, aparentemente al añadir grupos acetilos al gen para el FNDC, aumentando la expresión de éste. (BIOL PSYCHIATRY 2007;61:187–197).

El mismo Eric J. Nestler con otro de sus equipos, expusieron unas ratas al consumo crónico de cocaína, y a otras le administraron solución salina normal. Las ratas expuestas crónicamente a cocaína tenían más de cuatro veces grupos acetilos en las histonas del gen Cdk5 comparadas con las ratas a las cuales se les administró solución salina.

La exposición a cocaína aumentó la expresión del gen Cdk5, aumentando la producción de esta proteína, la cual estimuló el crecimiento de conexiones neuronales en el núcleo acumbens produciendo el “craving” (deseo incesante de consumir una droga), e intensificando así la conducta adictiva (Neuron. Volumen 48, Número 2, 2005, Pags 303-314).

Por su parte Dennis R. Grayson  y su equipo, compararon el gen para “reelin” en 15 pacientes fallecidos con esquizofrenia y 15 sin la enfermedad, (reelin es una proteína que actúa en la matriz molecular que se extiende entre las neuronas y que se considera importante en la modulación y formación de conexiones neurales y que se ha encontrado reducida en esquizofrénicos fallecidos).

En su estudio detectaron un número mayor de grupos metilo adheridos al gen de reelin en la región posterior del cerebro de los pacientes con esquizofrenia que en los cerebros normales. El hallazgo sugiere que la esquizofrenia podría generarse de cambios epigenéticos que deprimen la expresión del gen de reelin. (Pharmacology & Therapeutics 111. 2006. 272–286).

A conclusiones similares llegaron  Ming T.Tsuang y su equipo. Ellos tomaron diez muestras post-mortem del lóbulo frontal cerebral de pacientes esquizofrénicos masculinos y de controles normales y extrajeron el ADN. Se evaluó la diferencia entre pacientes y controles mediante la aplicación de PCR-MSP (reacción en cadena de polimerasa metilación específica).

En cada muestra, la PCR-MSP se sometió por lo menos cuatro veces para determinar con exactitud el estatus de la metilación de la región blanco.

En total, 43 ensayos fueron realizados sobre las pruebas y los controles. Observaron una señal de metilación distinta en 73% de las pruebas (16/22) en pacientes esquizofrénicos comparados con 24% (5 de 21) de los controles.

Por último, en años recientes, los mecanismos de otro desorden mental, el trastorno de estrés postraumático, una condición psiquiátrica devastadora que se desarrolla como secuela  de un evento traumático en la vida y que se  caracteriza por memorias intrusivas y persistentes que interfieren con el diario vivir, al punto de llevar a la persona a una discapacidad física y emocional,  vienen siendo explicados a través de procesos epigenéticos que se dan a nivel del sistema nervioso central, emergiendo así el muy buscado nexo entre estímulo ambiental transitorio, incluido el trauma, y cambios persistentes en la expresión de genes y comportamiento (Front. In Psych. June 2013. Vol. 4).

Los investigadores esperan, que al iluminar el sendero molecular entre las experiencias y la enfermedad mental, se consolide el camino hacia mejores tratamientos para los trastornos psiquiátricos. Algunos trabajos ya sugieren que el combatir el estrés y la ansiedad, por lo menos en ratas, puede ser una manera parcial de limpiar el ADN de marcas epigenéticas.

Como resultado de todo lo anterior, los psiquiatras podríamos entonces aconsejar a nuestros pacientes con riesgo de desórdenes mentales que incorporen conductas como: cambios de dieta (la cual ha podido alterar la expresión genética en roedores y determinar rasgos como el color del pelaje en el laboratorio) y acudir a psicoterapia (la palabra sana también modifica la expresión génica a través de la producción de nuevas proteínas que promueven nuevas sinapsis).

Igualmente, podría llevarnos al empleo de nuevos medicamentos (por ejemplo, un antagonista de la metilación podría ayudar a reducir la frecuencia o severidad de un trastorno de estrés postraumático en víctimas de violación o soldados de una guerra).

Sin duda, el mundo de la epigenética, y sobre todo el de la neuroepigenética,se nos muestra fascinante y promisorio.

*La propuesta del término epigenética por Waddington aparece en  los años 1939 o 1953 en otras fuentes.

Dr. Miguel A. Cedeño T.

El autor de este texto es el doctor Miguel A. Cedeño T., psiquiatra y catedrático de Psiquiatría Clínica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Panamá