Flor H. Pujol1 y José Esparza2
En los últimos tres meses del 2020, en el sudeste de Inglaterra se triplicó el registro de infecciones por el SARS-CoV-2, el virus causante de la COVID-19.
El análisis molecular de los virus determinó que más del 50% de esas infecciones fueron causadas por una variante del virus que se ha denominado VUI 202012/01, por lo cual se propuso que esa variante viral pudiese tener una alta transmisibilidad.
Esa sospecha ha causado una gran alarma que ha llevado a restringir los viajes desde Inglaterra a otros muchos países, en un intento de evitar la importación de esa variedad del virus (1).
Aunque los virus en general tienen una propensión a mutar, especialmente aquellos que contienen ácido ribonucleico (ARN) como material genético, como es el caso del SARS-CoV-2, los miembros de la familia Coronaviridae poseen una actividad correctora en el complejo de la polimerasa viral, lo cual reduce la tasa de mutación de estos virus.
Sin embargo, los coronavirus poseen otros mecanismos de generación de diversidad genética, como lo son una alta tasa de recombinación (que es lo que favorece la propensión al salto de especie en estos virus) y probablemente la acción de enzimas hospederas (deaminasas) que inducen mutaciones en el genoma viral (2).
Esto, aunado a la alta tasa de replicación que ha tenido este virus (cerca de 100 millones de casos identificados para finales de 2020), hace que desde su surgimiento en China a finales del año pasado, este coronavirus ha ido acumulando mutaciones (tanto puntuales como deleciones) a lo largo de su genoma.
Para describir esta variabilidad genética del SARS-CoV-2 se ha establecido un sistema dinámico que clasifica las variantes virales en diferentes linajes que se relacionan con las cepas ancestrales (3).
La variante VUI 202012/01 recientemente descrita en Inglaterra pertenece al linaje B.1.1.7 y variantes del mismo linaje ya han sido descritas en Bélgica, Holanda, Italia, Dinamarca, Australia y Suráfrica (1).
El genoma de esta variante posee 17 mutaciones características: Catorce de esas mutaciones son del tipo no sinónimas, que implican un cambio en el aminoácido codificado, entre los cuales encontramos un codón de terminación y 3 deleciones.
La presencia de un codón de terminación temprano en el gen ORF8 implica que esta proteína accesoria ya no es funcional.
La variante VUI 202012/01 tiene 8 mutaciones en la proteína S de la espiga, entre las cuales tres son deleciones (los aminoácidos H, V y Y, en las posiciones 69,70 y 144, están ausentes) y otros 5 son cambios en los aminoácidos codificados (4).
Entre esas mutaciones puntuales, es de particular relevancia la mutación N501Y, que está localizada en la región de unión al receptor (Receptor Binding Domain o RBD) que es la región de la proteína S de la espiga que se une al receptor en la célula (que es la Enzima Convertidora de Angiotensina o ACE2 en inglés), siendo uno de los seis residuos claves en la región de unión al receptor.
Estudios in vitro y en ratones sugieren que esta mutación aumenta la afinidad de la proteína S por el ACE2, aumentando así la infectividad del virus (5).
Otra de las mutaciones de la espiga se encuentra en el aminoácido P681H, adyacente al sitio de reconocimiento de la proteasa furina que posee el SARS-CoV-2; la furina es una proteasa ampliamente presente en el cuerpo humano, por lo que los virus con sitio de reconocimiento a furina tienen la habilidad de diseminarse más fácilmente en todo el cuerpo (4).
Se hace necesario estudiar si los cambios genotípicos descritos tienen una expresión fenotípica que pudiese tener importancia epidemiológica o clínica, tales como:
– Mayor transmisibilidad: Estudios epidemiológicos preliminares conducidos en Inglaterra sugieren que la variante VUI 202012/01 podría ser un 70% más transmisible que las otras cepas circulantes, lo cual podría ser una consecuencia de las mutaciones N501Y y P681H.
Estudios de modelaje sugieren que esto implicaría un aumento del Ro (número reproductivo básico) añadiendo al menos un 0,4 para llevarlos a 1,5-1,7 (1).
Sin embargo, todavía hay que descartar que el rápido aumento observado en la transmisión no se debió, al menos en parte, a comportamientos humanos que pudieron haber generado uno o más eventos superdiseminadores.
– Fallas en la identificación del virus mediante diagnóstico molecular: La deleción de dos aminoácidos en la proteína S parece afectar los ensayos de RT-PCR basados en la amplificación de esa región genómica (1). Sin embargo, la proteína S no es un blanco frecuente de los estuches diagnósticos moleculares; además, éstos contemplan la amplificación de dos regiones genómicas para evitar justamente que las mutaciones interfieran en la identificación de casos positivos por la generación de falsos negativos.
– Cambios en la patogenicidad de virus: Hasta el momento no existe evidencia de una mayor gravedad asociada a la infección por esta variante, aunque hasta ahora la mayoría de los casos ocurrieron en personas sanas menores de 60 años de edad donde la enfermedad tiene un curso más benigno (1).
– Escape a la protección conferida por las vacunas: Esta preocupación surge en particular por la mutación N501Y, situada justamente en la región de unión al receptor, contra la cual está dirigida la mayoría de los anticuerpos neutralizantes.
Sin embargo, las vacunas emergentes contra el SARS-CoV-2 están todas diseñadas para inducir una repuesta policlonal de anticuerpos neutralizantes que reconocen múltiples epitopes de la proteína S (5), lo cual permite elucubrar que esta única mutación no afecte significativamente la neutralización mediada por anticuerpos policlonales (2).
Más aún, existe evidencia preliminar que parece confirmar que las mutaciones presentes en la variante VUI 202012/01 podrían no afectar la respuesta protectora conferida por las vacunas.
La inmunización de ratones con la región de unión al receptor de la proteína no mutada de la espiga confirió protección contra esta variante (6).
Los anticuerpos de pacientes convalecientes presentan el mismo título neutralizante hacia una cepa salvaje que hacia una con la mutación N501Y (7).
Si en el futuro llegaran a emerger mutantes de escape para las vacunas en uso, la plataforma de ARN mensajero podría ser utilizada para diseñar nuevos inmunógenos que se utilizarían en futuras vacunas polivalentes.
En conclusión, en Inglaterra se identificó la variante VUI 202012/01 gracias a un poderoso sistema de vigilancia genómica (han secuenciado cerca del 5% de los casos de COVID-19 de la isla).
La variante parece ser más transmisible, mas no existe evidencia por el momento de que sea más grave o que vaya a afectar el éxito de los programas de vacunación que recién se inician.
Sin embargo la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda redoblar la vigilancia tanto en términos de despistaje molecular de las infecciones como de las variantes genómicas circulantes en cada país (8).
Citas
1. European Centre for Disease Prevention and Control. Rapid increase of a SARS-CoV-2 variant with multiple spike protein mutations observed in the United Kingdom – 20 December 2020. ECDC: Stockholm; 2020.
2. Pujol FH, Zambrano JL, Jaspe R, Loureiro CL, Vizzi E, Liprandi F, Rangel HR. Biología y evolución del coronavirus causante de la Covid-19. Rev Soc Venezol Microbiol. En prensa.
3. Rambaut A, Holmes EC, O’Toole Á, Hill V, McCrone JT, Ruis C, du Plessis L & Pybus OG (2020). A dynamic nomenclature proposal for SARS-CoV-2 lineages to assist genomic epidemiology. Nature Microbiology. 5(11):1403-1407. DOI:10.1038/s41564-020-0770-5.
4. Rambaut A, Loman N, Pybus O, Barclay W, BarrettJ, Carabelli A, Connor T, Peacock T, Robertson DL, Volz E, on behalf of COVID-19 Genomics Consortium UK (CoG-UK)9. Preliminary genomic characterisation of an emergent SARS-CoV-2 lineage in the UK defined by a novel set of spike mutations. Report. https://virological.org/t/preliminary-genomic-characterisation-of-an-emergent-sars-cov-2-lineage-in-the-uk-defined-by-a-novel-set-of-spike-mutations/563.
5. Esparza J. Vacunas contra la COVID-19: Progresos y expectativas. Rev Soc Venezol Microbiol. En prensa.
6. Gu, Hongjing, Qi Chen, Guan Yang, Lei He, Hang Fan, Yong-Qiang Deng, Yanxiao Wang, et al. 2020. “Adaptation of SARS-CoV-2 in BALB/c Mice for Testing Vaccine Efficacy.” Science 369 (6511): 1603–7.
7. The Menachery Lab. 2020. https://twitter.com/themenacherylab?lang=es.
8. OPS. 2020. Detección de una variante del SARS-CoV-2 en Reino Unido. 19 de Diciembre 2020.
Autores
1Laboratorio de Virología Molecular, CMBC, IVIC, Caracas 1020A, Venezuela.
2Institute of Human Virology, School of Medicine, University of Maryland, Baltimore MD, United States.
