Soy la doctora María Alejandra Torres Viera y nuestra intención desde La Web de la Salud es introducirlos en el tema de los linfomas, enamorarlos de su potencialidad curativa e invitarlos a ser parte de la solución individual y poblacional, haciendo del conocimiento del público general de qué se trata, porque “…solo amamos lo que conocemos y solo protegemos lo que amamos…” Los linfomas, aunque malignidades hematológicas, tienen un excelente potencial curativo, si se trata a tiempo.
Cuando la gente me pregunta, ¿por qué escogiste esta especialidad? Suelo contestar: Creo que ella me escogió a mí, para entender que en la lucha que libramos médicos hematólogos, oncólogos con nuestros pacientes, no es una lucha contra la muerte, sino una lucha para y por la vida siempre.
Ahora, pasemos a conversar del tema que nos ocupa: Los linfomas, una entidad clínica potencialmente curable. Perspectiva desde la simplicidad.
¿Qué es un linfoma?
Los linfomas son una variedad de enfermedades malignas de origen hematopoyético o sanguíneo que forman parte de nuestro sistema inmune o de defensa, y que tienen su origen en un tipo de glóbulo blanco llamado linfocito.
Los linfocitos se clasifican según sus características y funcionalidad en linfocitos B (originados en médula ósea, Bone marrow) o linfocitos T (originados Timo).
Los linfocitos B (algunas veces llamados células B) son células especializadas del sistema inmune cuya principal función es la de producir anticuerpos (también llamados inmunoglobulinas o gammaglobulinas).
Se desarrollan de células primitivas (llamadas células madre) en la médula ósea.
La médula ósea es un tejido esponjoso localizado dentro de los huesos planos encargada de producir todos los elementos sanguíneos celulares, lo que comúnmente conocemos como tuétano.
Estos linfocitos jóvenes e inmaduros en la médula ósea, viajan a los ganglios linfáticos donde sufren un proceso de maduración.
Una vez maduros, los linfocitos B se distribuyen en la médula ósea, ganglios linfáticos, bazo, (en estas estructuras forman parte un sistema llamado retículo–endotelial) algunas partes del intestino (donde se encuentra formando parte de un sistema llamado GALT por sus siglas en inglés (Gut Associated Lymphoid Tissue) o tejido linfoide asociado a mucosas, en la piel y en menor proporción en el torrente sanguíneo (20%). A través de la sangre pueden encontrase también en cerebro, hueso…
Los linfocitos T (en ocasiones llamados células T) son otro tipo de células inmunes. Las tareas especializadas de los linfocitos T son:
- Atacar directamente antígenos extraños tales como virus, hongos o tejidos trasplantados.
- Actuar como reguladores del sistema inmune. Los linfocitos T también se desarrollan a partir de células madre en la médula ósea.
Desde muy temprano en la vida fetal, las células inmaduras emigran a un órgano llamado timo, (órgano especializado del sistema inmune en la cavidad torácica superior). Dentro del timo, los linfocitos inmaduros se desarrollan en linfocitos T maduros.
Los linfocitos T ya maduros, dejan el timo para poblar otros órganos del sistema inmune, tales como el bazo, los ganglios linfáticos, la médula ósea y la sangre ( 80% de los linfocitos circulantes son estirpe T maduros).
Las células natural killer (NK) son una tercera población de linfocitos, diferentes a los linfocitos B y linfocitos T y pertenecen al sistema inmune innato o primario.
Provienen de la médula ósea y se encuentran en la sangre y tejidos linfáticos, especialmente el bazo.
Como dijimos, el linfoma es una enfermedad maligna que tiene su punto de partida en el linfocito, “célula” de defensa de nuestro sistema inmune.
Pero para que un linfoma tenga lugar, esa célula linfoide normal tiene que haberse transformado en “anormal” o tumoral…, es decir, sufrir un cambio en su código genético que de alguna manera le confiera características de malignidad
Las técnicas de perfiles de expresión génica han demostrado, que los linfomas son múltiples enfermedades cuya origen celular es variable, y definen un comportamiento clínico particular.
Estas técnicas han permitido saber, además, que los linfomas ocurren por alteraciones genéticas múltiples, (traslocaciones genéticas, delecciones, cambios epigenéticos o del microambiente celular local, sobreactivación de vías de comunicación intracelular o sobre activación intrínseca de actividad ciertos receptores celulares…)
Las translocaciones genéticas, por ejemplo, ocurren cuando por error, un cromosoma cambia o trasloca alguna porción de su información genética o código, a otro cromosoma y este hecho hace a esa nueva célula linfoide hija, portadora de una información genética diferente, equivocada, que se transmitirá en lo sucesivo a todas sus hijas como clones idénticos.
Así, los linfomas se comportarán diferente, clínicamente más o menos agresivos, dependiendo del tipo de lesión genética que los originó.
Por ejemplo, la lesión genética puede ser tal, que provoque incapacidad de las células para morir ( afectación del proceso de muerte celular programada o apoptosis), entonces esos crecerán lento y serán poco agresivos; pero si la lesión genética involucrada provoca cambios en la tasa de proliferación, acelerando la entrada de las células al ciclo celular ( afectación MYC o RAS por ejemplo), estos linfomas serán de crecimiento rápido, más agresivos, más invasivos y requerirán tratamiento rápidamente.
Es claro que la transformación neoplásica resulta de la acumulación de suficientes cambios genéticos en una célula y que una de las características fenotípicas de las células transformadas es la autosuficiencia de señales de crecimiento, esto es la independencia de los factores que normalmente regulan y controlan la proliferación y diferenciación celular, se convierten en células autónomas, incapaces de seguir patrones reguladores normales, siendo capaces además de provocar una señalización (citoquinas o mensajeros extracelulares) que modifican su microambiente para su beneficio.
Sabiendo que el linfoma es una enfermedad neoplásica de linfocitos, tenemos que entender se clasifican de la siguiente manera:
1.- Linfomas de estirpe B ( 85% en el mundo occidental) o T/ NK ( 15% mundo occidental), de acuerdo a afectación clonal o maligna del tipo de linfocito
2.- De acuerdo a la estructura ganglionar involucrada: Linfomas nodales ó ganglionares ( los más frecuentes 80% mundo occidental); cuando el origen de la lesión tiene lugar en una célula linfoide formando parte de una estructura del ganglio, o linfomas extranodales (15% mundo Occidental), cuando la lesión clonal del linfocito tiene lugar de origen en una estructura no ganglionar ( hígado, medula, hueso; cerebro, piel…).
En 1994, se estableció la clasificación REAL (Revised European American Lymphoid), que diferenciaba a los LNH de acuerdo a sus características clínico patológicas e inmunogenéticas.
Así se identificaron entidades individuales con biología e historia natural diferenciadas.
Este nuevo conocimiento conllevó el desarrollo de protocolos específicos de tratamiento para la mayoría de las neoplasias linfoides conocidas.
Por ello, en la actualidad, es fundamental el diagnóstico histológico e inmunohistoquímico correcto para aplicar el tratamiento específico para cada caso.
La clasificación REAL se ha adaptado por la Organización Mundial de la Salud (OMS), con escasas modificaciones, creando la clasificación WHO/REAL (World Health Organization).
En la segunda edición de esta clasificación, se especifica la descripción histológica, la inmunohistoquímica y las técnicas de biología molecular necesarias para el correcto diagnóstico de los linfomas.
La Organización Mundial de la Salud (OMS), en su más reciente clasificación internacional de los linfomas 2016, describe más de 74 variedades de linfomas, que agrupamos de forma práctica, de acuerdo o su perfil de crecimiento y agresividad clínica en los siguientes:
1.-Linfomas Indolentes, los que generalmente tienen una evolución crónica, de remisión y recaídas de enfermedad, permiten años de vida del paciente aún sin tratamiento y son poco agresivos. El ejemplo típico de este tipo de linfoma, es el linfoma folicular.
2.- Linfomas Agresivos, son linfomas de crecimiento rápido, invasivos, que requieren tratamiento de quimio o combinados rápidamente porque de lo contrario, la sobrevida del paciente sin tratamiento será de algunos meses, a lo sumo dos años.
El ejemplo típico de este linfoma es el Linfoma Difuso de Células Grandes B.
3.- Linfomas Muy Agresivos, son linfomas que clínicamente son mucho más agresivos, altamente invasivos, se comportan casi como leucemias agudas y el paciente tiene por lo general una emergencia terapéutica porque su sobrevida global será muy corta unos pocos meses.
Por último, el año 1832, Thomas Hodgkin, médico británico, publicó la primera descripción de un linfoma, específicamente de la forma que lleva su nombre el linfoma de Hodgkin, un tipo de neoplasia de células B altamente relacionada en su origen con virus de E. Barr.
Estos linfomas tienen la característica histológica de contener un tipo de Linfocito B anormal que es llamado célula de Reed Stemberg, (en honor a los patólogos que la describieron) y se subclasifican en 4 variedades que no implican diferencias en abordaje terapéutico. Después de esta primera descripción se han descrito muchas otras variedades agrupadas globalmente como Linfomas No Hodgkin para diferenciarlas.
Incidencia de los linfomas
Los linfomas más frecuentes son los llamados No Hodgkin (LNH).
Se estima que a nivel mundial existen 350.00 nuevos casos cada año y que uno de cada 66 hombres y uno de cada 88 mujeres podrían sufrir un LNH a lo largo de su vida.
La data internacional proyectada para América del Sur por la OMS nos dice que al año, por cada 100.000 habitantes, se diagnosticarán 7 nuevos casos de LNH. Pero la distribución de estos casos tiende a subir exponencialmente con la edad, de manera que después de los 40 años de edad la misma podría subir a entre 20 y 40 nuevos casos por año y si tomamos por encima de los 75 años, hasta 80 nuevos casos de LNH por cada 100.000 habitantes.
Los Linfomas de Hodgkin ocurren en aproximadamente 3 o 4 de cada 100.000 personas. Afecta a los adolescentes y adultos jóvenes entre 15 y 35 años o a personas entre 45 y 50 años.
Este linfoma es uno de los tumores más curables, ya que 80 de 100 casos pueden curarse con el tratamiento adecuado. Aun cuando no se tienen registros oficiales actualizados, se estima que en Venezuela existen sobre los 720 nuevos casos al año, incluyendo ambos tipos.
Posibles causas
Se desconoce la causa de los linfomas Hodgkin no Hodgkin, aunque evidencia sustancial sugiere que hay linfomas asociados a una causa viral (p. ej., virus del linfoma-leucemia de linfocitos T humano, ( HTLVI-II), virus Epstein-Barr, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, HIV, herpes virus humano 8…).
Además, ciertas bacterias como Helicobacter pylori también aumentan el riesgo de linfoma.
Sin embargo, la mayoría de las veces, desconocemos cuál es la causa real inicial causante de la patología. Muchas veces sabemos lo que ocurrió, por ejemplo en linfomas foliculares: Hubo una translocación llamada t(14,18), que provocó la sobreexpresión de una proteína llamada BCL-2, que a su vez es una proteína inhibidora de la muerte celular programada ( apoptosis), y por eso la célula no logra morir y se acumula en ganglios en el tiempo, haciéndolos crecer; pero desconocemos por que ocurrió está transformación.
Linfo-histiogénesis
Ya dijimos, los linfomas se originan en una célula B, T o NK del sistema inmune, localizada además en un sitio anatómico particular que los hace nodales o extranodales.
Pero, además, desde el punto de vista de su génesis, tenemos que saber que cada linfocito se distribuye en una porción particular del ganglio, o de las mucosas, de acuerdo a sus características de funcionalidad y maduración, pero fundamentalmente de acuerdo a receptores de superficie que reconocen estructuras anatómicas particulares.
Así, por ejemplo, en los ganglios linfáticos tendremos linfocitos que se ubicarán en estructuras llamadas folículos, u otras llamadas centros germinales, y dentro de esta en la zona clara u oscura, o en una zona periférica a estos centros germinales que se llama zona del manto, o en una zona interfolicular…
Ello le dará nombre al tipo de linfoma: Linfoma folicular, Linfoma del manto, linfoma de Hodgkin o Difuso de células grandes, estos últimos ambos provenientes del centro germinal.
De tal manera que el patrón histopatológico de infiltración (folicular o difuso) y el aspecto citológico de las células, así como su diferenciación, dividen a los LNH en grupos de significado pronóstico claramente diferenciado. La zona anatómica de su procedencia y las lesiones moleculares ocurridas intracelularmente, nos brinda información de su agresividad clínica y pronóstico.
Factores pronósticos
Los factores limitantes más importantes que influyen en el pronóstico y decisiones terapéuticas para los linfomas son:
1.- el Subtipo histológico (apellido del linfoma) y 2.- Extensión de la enfermedad (estadio).
Los subtipos histológicos, como dijimos, son más de 74 variedades, pero si usted le dice a un hematólogo: Tengo un LNH, inmediatamente preguntará, ¿qué variedad?, y si usted contesta folicular por ejemplo, preguntaremos, folicular, ¿qué grado? Se refiere a grado histológico que lo refiere el patólogo (grados I-II-III), pero, inmediatamente requeriremos de usted, ¿qué estadio?
El estadio clínico se refiere a la extensión de la enfermedad, y se establece según la clasificación de Ann Arbor, en estadio del I al IV, donde el uno es una enfermedad localizada a una sola región anatómica y el IV una enfermedad avanzada, con extensión no solo a ganglio sino con infiltración de órganos vitales no ganglionares (pulmón, hígado, hueso o intestino por ejemplo). Ver cuadro:
Posteriormente cada grupo histológico de linfomas tiene pronósticos independientes relacionados con score de riesgo clínico pre establecidos ( IPI, FLIPPI, MPII. IPS etc), marcadores biológicos ( LDH, beta Dos microglobulina, K1 67 etc.) y, por supuesto, el riesgo del paciente en relación a la existencia de otras patologías asociadas, (diabetes, hipertensión insuficiencia renal o hepática…), o edad, que limiten su mejor estrategia terapéutica (vulnerabilidades individuales).
Síntomas
- La mayoría de los pacientes se presentan con adenopatías periféricas o crecimientos ganglionares asintomáticas.
- Las adenomegalias son elásticas o duras, inicialmente únicas, pero luego coleasen para forman conglomerados a veces voluminosos.
- Los ganglios linfáticos afectados generalmente no son dolorosos, a diferencia de lo que ocurre con las infecciones virales o de otro tipo, en las cuales los ganglios son hipersensibles a la palpación.
- El compromiso ganglionar es localizado en algunos pacientes, pero la mayoría presenta varias regiones afectadas.
- El examen físico inicial debe buscar cuidadosamente los ganglios en las regiones cervical, axilar, inguinal y femoral. En algunos pacientes, los ganglios mediastínicos y retroperitoneal agrandados producen síntomas de presión. Los más importantes de estos son:
- Compresión de la vena cava superior (VCS): Disnea ( falta de aire) y edema facial (cara hinchada)
- Compresión de las vías biliares externas: ictericia o tinte amarillo mucosas.
- Compresión de los uréteres: hidronefrosis
- Obstrucción intestinal: vómitos y/o estreñimiento, dolor con las comidas
- Interferencia con el drenaje linfático: líquido pleural o peritoneal quiloso o linfedema de un miembro inferior cutáneas pueden corresponder a eritema no palpable o pápulas, placas o tumores bien delimitados.
- Luego habrá síntomas relacionados con afectación de órganos particulares, dolor cabeza y cambios visión (cerebro) nódulos o lesiones en placa en piel, o dolor óseo por infiltración hueso…
Los llamados síntomas sistémicos o síntomas B (fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso), son las primeras manifestaciones en algunos pacientes.
Son el producto del crecimiento rápido o generalizado del tumor, que en su proceso de crecimiento provoca aumento del metabolismo basal del paciente, generando calor que se manifiesta como febrícula vespertina o nocturna ( 38 grados), sudoración, como una manifestación de hemostasia corporal, el cuerpo ¨suda la fiebre¨ para minimizar el calor corporal y por último el aumento del metabolismo basal consume calorías propias, el tumor utiliza incluso elementos corporales como proteínas musculares, para genera azúcar (neo glucogénesis), y poder alimentar al tumor ( nuestro metabolismo es fundamentalmente glucolítico), y ello provoca pérdida de peso inclusive hasta la caquexia.
Tratamiento
El tratamiento para estas enfermedades es muy variable, y contempla estrategias múltiples que incluyen: Radioterapia, quimioterapia y más recientemente inmunoterapia que se han llamado “terapias inteligentes”, y combinaciones de cualquiera de estas estrategias.
Lo más importante es quizás, que estas “nuevas terapias biológicas”, asociadas a la quimioterapia estándar, han logrado aumentar significativamente en todas las razas la sobrevida promedio luego de 5 años del diagnóstico de la enfermedad.
Entre 1974 y 1976 la sobrevida promedio era de 47%, entre 1984 y 1986 apenas se elevó al 49 %, pero entre 1995 y el año 2000 la sobrevida subió a 55% ya para el 2010 la SG de los linfomas ha subido a un 70%.
Conclusiones
- Los linfomas se dividen en Hodgkin-No Hodgkin; Nodales-Extranodales; B-T/NK.
- Su causa es mayormente desconocida, pero sabemos cada vez más detalles sobre su linfo-histiogénesis y cambios genéticos y moleculares.
- Su pronóstico varía de acuerdo a su variedad histológica y estadio (extensión enfermedad)
- Los pacientes presentan vulnerabilidades individuales que pueden influir negativamente el pronóstico inicial (Diabetes, HTA, IR)
- El tratamiento por lo general es quimioterapia, quimioinmunoterapia y a veces consolidaciones con RT (cada vez menos).
- Tienen globalmente un potencial curativo cercano al 70%.
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Dra. María Alejandra Torres Viera
Medico hematólogo, con más de 25 años de experiencia clínica. Su área de experticia es la hemato-oncología. Miembro de la Comisión Nacional de Linfomas de Venezuela. En redes:
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