Dr. Miguel A. Cedeño T.
En la primera parte de este artículo describía la relación existente entre los sistemas nervioso central, endocrino, nervioso autónomo e inmunitario. Queda claro en nuestros días que la alteración de cada uno repercute negativamente en la función del otro, y que la estabilización de uno, normaliza la función del otro.
Así, encontramos muchos síntomas clínicos, y resultados de laboratorio endocrinos e inmunológicos alterados, en pacientes con trastornos mentales. Igualmente, también vemos la presencia de estas alteraciones como causales de enfermedades mentales, tal como le sucedió a la paciente inglesa Sara Galloway.
El estudio y comprensión por separado de cada uno de los sistemas antes señalados resulta compleja, por lo cual estudiar la interacción entre los mismos es aún más dificultoso, sin embargo, esto no ha impedido obtener hallazgos muy interesantes en esta atrayente área científica.
Uno de estos importantes descubrimientos fue comprobar que algunas regiones cromosómicas que poseen genes que codifican citoquinas, también se han visto asociadas a desórdenes psiquiátricos, en especial a la esquizofrenia.
Así, regiones ubicadas en los cromosomas 1, 2, 5, 6 y 9, todas asociadas a esquizofrenia, coinciden en estar relacionadas con la codificación de diversas citoquinas como la IL-10 (cromosoma 1), IL-1 (cromosoma 2), IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-12 p40, IL-13, GSM-CF (cromosoma 5), TNF: TNF-α, TNF-β, y LT-β (cromosoma 6), y probablemente los INF del tipo 1 (cromosoma 9).
Tratando de explicar cómo ocurren todos estos complejos procesos, R. Yirmiya e I. Goshen, elaboraron un modelo sistémico que muestra el papel reductor que juegan los procesos inmunológicos en el comportamiento y la plasticidad neuronal.
Aducen que durante situaciones de severo estrés psicológico, infecciones e injurias, ya sea en la periferia o dentro del mismo cerebro (esto incluye trauma, infartos y radiaciones), se estimulan varios componentes del sistema inmune y el cerebro se ve inundado de altos niveles de citoquinas pro-inflamatorias, particularmente IL-1, IL-6, TNFα y prostaglandina natural E2 (PGE2).
La producción de estos compuestos en diversas áreas del cerebro, incluyendo el hipocampo, el hipotálamo y el tallo cerebral, es inducida por entradas glutamatérgicas en la microglia y astrocitos a nivel cortical, como también por una elevada neurotransmisión monoaminérgica (por ejemplo, vías noradrenérgicas, serotoninérgicas y dopaminérgicas que surgen del tallo cerebral). También, células inmunológicas periféricas tal como macrófagos (μφ) producen y secretan IL-1 y otras citoquinas pro-inflamatorias, las cuales influyen en varios componentes celulares del cerebro.
Esta influencia es ejercida por mecanismos de comunicación del sistema inmunológico al cerebro, incluyendo vías humorales (por ejemplo, la acción de citoquinas originadas en sangre sobre órganos circunventriculares, tal como el órgano vasculoso de la lámina terminal (OVLT) que se encuentra cerca del hipotálamo y del área postero-extrema en el tallo cerebral) y vías neuronales (por ejemplo, la vía de inducción de IL-1 por parte del nervio vago).
Las citoquinas inflamatorias juegan un papel importante en la activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal y del sistema nervioso simpático, resultando en una producción de elevados niveles de cortisol (o corticosterona en roedores), adrenalina, y una intensa aferencia activadora de sistemas monoaminérgicos en el cerebro, los cuales ejercen efectos perjudiciales en la memoria, la plasticidad sináptica y en la neurogénesis. (Brain, Behavior, and Immunity 25 (2011) 181–213).
Por otra parte, es conocido que la disminución de serotonina en el sistema nervioso central, principalmente en la amígdala, es una causal importante de trastornos de ansiedad y depresivos.
Una explicación de cómo algunas citoquinas ocasionan disminución de serotonina, y por consiguiente, ansiedad y depresión, ha sido explicada por A. H. Miller, quien describe dos vías por las cuales las citoquinas pueden reducir la disponibilidad de serotonina en la sinapsis.
El investigador sostiene que la activación inducida por citoquinas de la indolamina 2,3 dioxigenasa (IDO), enzima importante del sistema inmunológico y que juega un papel en la defensa natural contra varios patógenos, puede conducir a una disminución del triptófano, el principal aminoácido precursor de serotonina, lo que a su vez puede contribuir a una disminución de la síntesis de este neurotransmisor.
Además agrega que la activación de la proteína quinasa activada por mitógeno p38, conocida por sus siglas en inglés MAPK (componentes frecuentes en la transducción de señales de células eucariotas que regulan procesos de mitosis, cambios en los patrones de expresión génica, movimiento, metabolismo y muerte celular programada, lo que permite a las células sobrevivir, proliferar, inducir apoptosis, interaccionar con múltiples tipos celulares, etc.), puede regular positivamente la expresión y la actividad del transportador de membrana para la serotonina, lo que conduce a una mayor recaptación de la misma y su consiguiente disminución en el espacio sináptico (Brain, Behavior, and Immunity 23 (2009) 149–158).
El conocimiento de todo lo anterior ha llevado a que algunos fármacos empleados en el tratamiento de enfermedades inmunológicas hayan sido usados con éxito en el tratamiento de ciertos trastornos mentales. A la inversa, se ha visto también que determinados medicamentos psiquiátricos, como, por ejemplo, los antidepresivos, tienen un efecto inmunológico.
En este sentido, se han venido conociendo fármacos, muy diferentes a los ansiolíticos, antidepresivos y neurolépticos, utilizados habitualmente en el manejo de desórdenes psiquiátricos, que han ratificado y fortalecido aún más el conocimiento de esta relación psiconeuroinmunoendocrinológica.
Los mismos son diversos y de distinta naturaleza. Así, por ejemplo, la minociclina,un antibiótico, se ha visto que tiene un amplio rango de acción tal como antioxidante, antiinflamatorio y neuroprotector del cerebro.
Con base en esos atributos ha emergido como una droga efectiva para los desórdenes psiquiátricos. El efecto de la lipopolisacárida que regula hacia arriba la expresión de la IL-1b, el TNF-a y el IFN-g, es atenuado por este antibiótico.
Otro blanco interesante de la minociclina podría ser la prostaglandina E sintetasa, ya que una isoenzima, la mPGES-1, la cual es inducida bajo condiciones inflamatorias, es inhibida por la minociclina.
Por su lado, la aspirina, un fármaco con diversos usos, inhibidor irreversible de las ciclooxigenasas COX-1 y COX-2, estimula la producción endógena de antiinflamatorios, incluyendo lipoxinas, las cuales amortiguan la respuesta inflamatoria reduciendo los niveles de proteína C reactiva, TNF-a e IL-6.
Sus efectos como reductor de los síntomas nucleares de la esquizofrenia son apreciados.
De igual forma, los ácidos grasos poliinsaturados, como el omega-3, es bien conocido por sus efectos antiapoptóticos, antioxidantes y antiinflamatorios en el sistema nervioso central al modular el TNF-a, la IL-6, la óxido nítrico sintetasa (NOS), la COX-2 y de esta forma involucra las microglias.
Recientemente, en un cuadro de esquizofrenia inducido por ketamina en una rata, se encontró que el omega-3 como suplemento dietético tuvo un efecto preventivo de los síntomas positivos, negativos y cognitivos de la misma.
La eritropoyetina, un factor de crecimiento hematopoyético, y que posee múltiples propiedades neuroprotectoras como antiapoptóticas, antioxidantes, neurotróficas, angiogénicas y sinaptogénicas, se descubrió que tiene un efecto positivo sobre la cognición en pacientes esquizofrénicos.
El estrógeno o el receptor agonista de estrógeno, ha demostrado que inhibe la lipopolisacárida inducida por activación de microglias y por la muerte de microglias cultivadas de ratas.
Un estudio doble ciego mostró que la combinación de estrógeno y antipsicóticos disminuyó significativamente los síntomas negativos y positivos en mujeres con esquizofrenia crónica (Psychiatry, Medicine and the Behavioural Sciences. September 2013 – Volume 26 – Issue 5 – p 433-439).
De igual forma, se ha comprobado que muchos antidepresivos tienen un efecto antiinflamatorio específico y actividades inmunoreguladoras significativas, tales como reducción del número de células Th1 secretoras de IFN-γ, alterando la producción de IL-6 e IL-10 e inhibiendo la producción de IL-6 y óxido nítrico inducida por el IFN-γ microglial (Neurobiol Dis. 2010 Mar; 37(3): 519–533).
Por último, la administración de citoquinas innatas (incluyendo el INF-α) en laboratorio y humanos, puede inducir mejoría de los síntomas utilizados para el diagnóstico de depresión mayor como la tristeza, anhedonia, fatiga, enlentecimiento motor, reducción de la memoria y la concentración, alteraciones del sueño, anorexia y ansiedad (Capuron and Miller, 2004; Dantzer et al., 2008).
Sin duda alguna, la Psiconeuroinmunoendocrinología tendrá mucho que decir en la génesis y el tratamiento de las enfermedades mentales a futuro.
Dr. Miguel A. Cedeño T.
El autor de este texto es el doctor Miguel A. Cedeño T., psiquiatra y catedrático de Psiquiatría Clínica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Panamá.
