Avances en el tratamiento de la Insuficiencia Cardíaca (y II)

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Dr. Julio Acosta Martínez

Permanecen incompletamente descritos los mecanismos de protección cardíaca que pueden explicar el beneficio observado en los pacientes con Insuficiencia Cardíaca tratados con los fármacos inhibidores de la proteína co-transportadora de sodio y potasio, tipo 2.

Joshi y colaboradores, del Centro para Ciencia Cardiovascular de la Universidad de Edimburgo los resumen en la siguiente tabla:

Mecanismos 

Convencionales

  • Diuresis
  • Reducción de la Presión Arterial
  • Control glicémico
  • Reducción de peso corporal
  • Aumento del hematocrito y de la masa celular roja

Novedosos

  • Mejora la energética miocárdica
  • Mejora la homeostasis iónica miocárdica
  • Autofagia
  • Regulación de adipokinas alteradas

Los fármacos inhibidores de SGLT2 disminuyen la reabsorción del sodio en túbulo contorneado próximas renal, con efecto diurético y anti-hipertensivo; sin embargo, la magnitud de reducción de la presión arterial, de 1,4 a 2,4 mmHg no explica la magnitud del beneficio cardiovascular; de la misma manera, no hay evidencia de que una reducción de 2,7 kg peso observado en los estudios, pueda causar beneficios en la IC.

Los inhibidores de SGLT2 provocan aumento en la producción renal de eritropoyetina, de la masa celular roja sanguínea y del hematocrito, cambios que pueden contribuir en la mejoría de los pacientes con IC, sin embargo, otra clase de fármacos que provocan iguales efectos no se asocian a igual beneficio de la evolución de los pacientes.

Un mecanismo novedoso propuesto para explicar el resultado observado en los estudios clínicos con SGLT2i es el efecto sobre la generación de energía contráctil en el miocardio.

En condiciones fisiológicas, el 90% de la energía se obtiene del metabolismo oxidativo mitocondrial a partir de los ácidos grasos libres, de la glucosa y, en menor grado, de lactato, cetonas y aminoácidos. 

En la IC está alterada la oxidación de los ácidos grasos y la captación y oxidación de la glucosa, con la consecuente disfunción miocárdica.

En estas condiciones, los cuerpos cetónicos producen ATP con mayor eficiencia. Los SGLT1i aumentan la síntesis hepática y disminuyen su excreción urinaria, provocando una condición de hipercetonemia moderada y persistente; el miocardio captará libremente uno de los cuerpos cetónicos, el beta hidroxibiturato y prioriza su oxidación. Este cambio del metabolismo miocárdico mejorará la eficiencia cardíaca.

El otro mecanismo propuesto es el cambio en la homeostasis iónica en el miocardio y del acoplamiento excitación-contracción.

La contracción miocárdica es consecuencia de la activación de las proteínas Troponina C y Troponina NC causada por el ion Calcio, que ligado a receptores rianodinos del retículo sarcoplasma ha sido transportado al cardiomiocito vía canales de calcio tipo L activados por voltaje. 

En la IC están supra regulados los SGLT lo cual resulta en aumento del contenido citosólico de calcio, disminución de su tránsito, reducción del contenido de Ca en los depósitos reticulares e inhibición de la función contráctil; su inhibición puede revertir favorablemente el proceso e inducir aumento de la contracción por un incremento en el tránsito del calcio y a su vez, mejoría de la relajación por una disminución del contenido del calcio intracelular.

El estímulo a la autofagia es otro mecanismo de mejoría de la homeostasis miocárdica; consiste en la eliminación de componentes celulares dañinos y el reciclaje de componentes reutilizables como un proceso fisiológico de respuesta al daño, por ejemplo, la hipoxia, que  produce mitocondrias disfuncionales que son fuente de especies reactivas de oxígeno, estrés oxidante e inflamación subsecuente.

Ha sido propuesto que los SGLT2i pueden inducir autofagia mediante la simulación de depleción nutricional consecuencia de glucosuria sostenida mediante supra regulación de los mediadores de autofagia: AMPK, SIRT1 y HIF-1 alfa.

Un cuarto mecanismo novedoso de mejoría de la IC  es la regulación de Adipokinas que son citoquinas protectoras del miocardio.

Los adipocitos de la grasa epicárdica pueden tener  alterada la producción de adipokinas protectoras y de la leptina dañina para el miocardio, asociado esto con el desarrollo de IC.

Los inhibidores de SGTL2 reducen la concentración  de leptina y aumenta la de adiponectina séricas.

El descubrimiento de los efectos beneficiosos de la nueva clase de fármacos, los inhibidores de las proteínas co-transportadores de sodio y glucosa, constituye un hito en la terapéutica cardiovascular, en desarrollo.

Las evidencias aportadas en los estudios realizados en pacientes con Insuficiencia cardíaca soportan su uso con el objetivo de reducir el número de re-hospitalizaciones y eventualmente, la mortalidad por ésta causa; nuevas indicaciones están por analizase en ensayos clínicos sobre muerte súbita, hipertrofia cardíaca y otras condiciones graves; paralelo a ello la investigación profundiza el conocimiento sobre los complejos y variados mecanismos de acción que expliquen el beneficio.

(2) Joshi S, Singh T, Newby D, Singh J. Sodium-glucose co-transporter 2 Inhibitor Therapy: Mechanisms of Action in Heart Failure. Heart febrero 25, 2021;107:1032

Ver primera parte:

Avances en el tratamiento de la Insuficiencia Cardíaca

Dr. Julio Acosta Martínez

Médico Cardiólogo de la Policlínica Metropolitana de Caracas, presidente de la Asociación Venezolana de Aterosclerosis, del Colegio Venezolano de Endotelio y de la Fundación Educación Médica. Expresidente de la Sociedad Venezolana de Cardiología y miembro honorario de la Fundación Venezolana de Cardiología Preventiva. Profesor retirado de Cardiología Clínica en la Escuela Médica Razetti de la Universidad Central de Venezuela, co-fundador y ex-coordinador de la Unidad de Cuidados Coronarios del Hospital Universitario de Caracas, Venezuela