La investigación es liderada por el Grupo Mixto de Investigación en Inmunoterapia del Cáncer Hospital del Mar Research Institute, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas y el Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre (i+12)
Con información del Hospital 12 de Octubre
El equipo del Grupo de Investigación en Inmunoterapia del Cáncer, un grupo mixto del Hospital del Mar Research Institute (HMRIB), del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y del Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre (i+12), lideran una investigación que logra controlar la toxicidad de la inmunoterapia contra el cáncer mediante un fármaco interruptor.
Los resultados, que publica en su portada la revista Advanced Sience, pueden abrir la puerta a resolver uno de los principales problemas derivados de las terapias antitumorales con linfocitos T modificados, las llamadas CAR-T o STAb-T: la alta toxicidad que pueden generar en los pacientes.
El trabajo ha logrado activar y regular la función de este tratamiento contra el cáncer gracias a la administración de un fármaco interruptor. Esto permitiría ajustar la intensidad y la duración de la respuesta de los linfocitos T modificados, así como reducir o interrumpir la actividad terapéutica en el caso de detectar efectos adversos. Los resultados han certificado su eficacia tanto en tumores hematológicos como en tumores sólidos. Es la primera vez que se logra este efecto en el campo de las terapias STAb-T.
Los investigadores, coliderados por el Dr. Luis Álvarez-Vallina, coordinador del grupo y que también es director científico del Banc de Sang i Teixits de Catalunya y por la Dra. Anaïs Jiménez-Reinoso, del Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre i+12 y del CNIO-HMRIB, han desarrollado una plataforma de terapia celular antitumoral basada en la terapia STAb-T, o terapia de células puñal.
Se trata de linfocitos del propio paciente que se modifican genéticamente. A diferencia de las terapias CAR-T, la modificación no sólo les permite atacar directamente a las células cancerosas, sino que también secretan de forma continua anticuerpos biespecíficos para activar el sistema inmunitario.
El problema de estos tratamientos es que los antígenos contra los que están diseñados no sólo tienen presencia en los tumores, sino que también se expresan en tejidos sanos, aunque en menor cantidad. Esto hace que respondan también contra ellos, provocando una elevada toxicidad y, en algunos casos, pueden poner en riesgo la vida del paciente.
Activarlos a voluntad
Los investigadores han desarrollado una nueva terapia celular que “nos abre la puerta a poder utilizar sistemas de regulación farmacológica para poder controlar la actividad de las terapias celulares antitumorales”, explica el Dr. Álvarez-Vallina.
Para ello, han diseñado una estructura modular, con dos módulos de anticuerpo, en los linfocitos T modificados. Uno de los módulos está preparado para reconocer la diana expresada en las células tumorales. El segundo, reconoce a las células T. La novedad de este enfoque es que la respuesta sólo se activa en presencia de un fármaco específico que permite la interacción entre ambos módulos.
De esta manera, “el fármaco actúa como un interruptor químico. Los linfocitos T modificados no se activan y ensamblan los dos módulos del anticuerpo si no es en presencia del fármaco que activa la reacción, desencadenando la respuesta inmunitaria contra el tumor”, apunta Susana Luengo-Arias, investigadora del Instituto de Investigación i+12 y del CNIO-HMRIB y primera firmante del trabajo.
Por su parte, la Dra. Jiménez-Reinoso, añade que “esta capacidad de regulación es especialmente relevante para los tumores sólidos, ya que muchas de sus dianas terapéuticas también se encuentran en tejidos sanos”.
La nueva terapia ha sido probada in vitro y en ratones, tanto en modelos de tumores hematológicos, dirigidos contra la proteína CD19, como en modelos de tumores sólidos, en este caso utilizando como diana la proteína EGFR.
“Además de demostrar que los linfocitos modificados solo se activaban en presencia del fármaco, se comprobó que su actividad podía regularse ajustando la dosis e incluso detenerse cuando fuera necesario” explica la Dra. Jiménez-Reinoso.
“Disponer de un control farmacológico permitiría ajustar la intensidad y la duración de la respuesta de los linfocitos T modificados, así como reducir o interrumpir la actividad terapéutica en el caso de detectar efectos adversos”, asegura el Dr. Álvarez-Vallina. Además, al tratarse de una estructura modular, es posible adaptarla a diferentes dianas terapéuticas para tratar diferentes tipos de tumores sólidos. Aunque su utilidad clínica deberá confirmarse mediante estudios adicionales de seguridad y ensayos en pacientes, este enfoque abre la puerta a inmunoterapias celulares más seguras y adaptables.
Artículo de referencia: Luengo-Arias S, Domínguez-Alonso C, Zagorac I, Tapia-Galisteo A, García-Veros E, Rubio-Pérez L, Gómez-Rosel M, Fuentes P, Hernández-López P, Aguilar-Sopeña Ó, Almagro-Puente L, Martínez-González S, Cañizares-Moscato L, Rivas-Sánchez M, Blanco B, Ramírez-Fernández Á, Díez-Alonso L, Blanco-Aparicio C, Arroyo-Ródenas J, Martínez-Torrecuadrada J, Toribio ML, Roda-Navarro P, Jiménez-Reinoso A, Álvarez-Vallina L. A Drug-Gated, Modular STAb-T Immunotherapy With External Control. Adv Sci (Weinh). 2026 Aug 24:e77236. doi: 10.1002/advs.77236. Epub ahead of print. PMID: 42635975; PMCID: PMC13502364.
