Un estudio publicado en Nature Communications utiliza transcriptómica espacial para reconstruir la distribución e interacción de 45 tipos celulares en los pulmones de pacientes que murieron por COVID-19
Con información de IR Sant Pau
El pulmón afectado por las formas mortales de la COVID-19 no solo pierde células esenciales para respirar, sino que también cambia profundamente su organización interna y la forma en que sus células se comunican entre sí.
Un estudio publicado en Nature Communications, ha elaborado un mapa espacial de esta transformación y ha identificado algunos de los mecanismos moleculares que acompañan a la progresión del daño pulmonar y la fibrosis.
El estudio, dirigido por el Dr. Manel Esteller, jefe del grupo de Epigenética del Cáncer en IR Sant Pau, profesor investigador de ICREA y catedrático de Genética en la Universidad de Barcelona (UB), cuenta con la participación de investigadores de diferentes instituciones españolas y europeas.
Los autores analizaron tejido pulmonar de 19 pacientes que fallecieron por COVID-19, siete con daño alveolar difuso agudo (DAD) y doce con DAM proliferativo, junto con muestras pulmonares de control. La DAD es la lesión pulmonar que aparece en formas graves de síndrome de dificultad respiratoria aguda y es una de las principales alteraciones observadas en casos fatales de COVID-19.
En total, los investigadores estudiaron 91.068 regiones microscópicas de tejido pulmonar y utilizaron el Atlas Celular Pulmonar Humano como referencia para identificar y localizar 45 tipos celulares. A diferencia de los análisis transcriptómicos convencionales, que requieren desagregar el tejido y perder su organización original, la transcriptómica espacial preserva la posición de cada región analizada y permite que la expresión génica se relacione con la arquitectura pulmonar.
«Lo que vemos es que la COVID-19 grave no solo causa daño celular, sino una profunda reorganización del tejido pulmonar. Las poblaciones celulares presentes, su distribución y las señales que intercambian cambian, y esta combinación nos ayuda a comprender mejor cómo progresa el daño y por qué puede llegar a producirse una fibrosis tan intensa», explica el Dr. Esteller.
Una profunda reorganización del tejido pulmonar
El análisis muestra que la progresión del pulmón normal al DAD agudo y posteriormente proliferativo va acompañada de una profunda transformación de la composición celular del tejido.
Entre las células epiteliales, los investigadores observaron una disminución en los neumocitos alveolares tipo 1 (AT1), responsables de gran parte del intercambio de oxígeno y dióxido de carbono entre el pulmón y la sangre. Por otro lado, los neumocitos tipo 2 (AT2) aumentaron en el DAD proliferativo.
Estas células pueden proliferar y actuar como progenitoras de AT1 tras una lesión, por lo que este aumento refleja la activación de los mecanismos de reparación del epitelio alveolar.
«A medida que el daño avanza, vemos que se pierden células esenciales para el funcionamiento normal del pulmón, como las células endoteliales en capilares o células natural killer, mientras que ciertas poblaciones de macrófagos y, en particular, fibroblastos peribronquiales, aumentan», explica el Dr. Esteller.
«Estos fibroblastos no solo se vuelven mucho más abundantes, sino que también se reorganizan para formar nichos específicos dentro del tejido, un cambio estrechamente relacionado con la respuesta fibrótica que observamos en las etapas más avanzadas de la enfermedad.»
Una vía molecular que impulsa la fibrosis
La información espacial permitió a los investigadores analizar no solo qué células estaban presentes, sino también cómo se comunicaban entre sí a través de las interacciones entre ligandos y receptores.
Este análisis identificó una firma de comunicación celular especialmente asociada con la DAD proliferativa y enriquecida en la vía del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), uno de los principales mecanismos implicados en la reparación tisular y el desarrollo de fibrosis cuando su activación es excesiva o persistente.
Dentro de esta vía, el estudio revela un desequilibrio entre dos reguladores con funciones opuestas. En la DAD proliferativa, la actividad de SMAD3 aumenta, lo que favorece la producción de matrices extracelulares, la reparación tisular y la formación de fibrosis, mientras que SMAD7 disminuye, actuando como un freno para la señalización probiótica TGF-β/SMAD3.
«Lo que vemos es que el pulmón activa mecanismos para reparar el daño, pero en los casos más graves esta respuesta puede favorecer la formación de tejido fibroso y dificultar la recuperación de su estructura normal», dice el Dr. Esteller. «Identificar los signos que impulsan este proceso nos ayuda a entender mejor por qué puede desarrollarse una fibrosis tan intensa y señala puntos específicos que podrían estudiarse en el futuro para intentar detenerla.»
Los investigadores también identificaron la interacción TIMP1-CD63 como uno de los componentes principales de esta firma probiótica. Basándose en todos estos datos, reconstruyeron una red de señalización dentro de los fibroblastos peribronquiales en la que la activación del receptor ITGB1 está relacionada con cambios en SMAD3 y SMAD7 y con la activación de quinasas como ILK, AKT1, MAP2K4 y MAPK14.
Algunos de estos componentes podrían convertirse en objetivos de futuras investigaciones destinadas a limitar la fibrosis pulmonar.
El pulmón intenta regenerar los alvéolos
El mismo enfoque ha permitido reconstruir otro proceso que ocurre simultáneamente con la inflamación y la fibrosis, el intento del pulmón de reparar el epitelio alveolar destruido.
Los investigadores analizaron la transición de neumocitos AT2 a AT1 y, al combinar la expresión génica con la posición de las células dentro del tejido, pudieron identificar diferentes estados de diferenciación. Algunas regiones mostraron células aún en etapas intermedias, mientras que otras mostraron marcadores de maduración más avanzada, como CAV1, característica de neumocitos AT1 maduros. Los resultados indican que, incluso en pulmones con una enfermedad muy avanzada, los programas destinados a regenerar el epitelio alveolar siguen activos, aunque el proceso no ocurre de forma uniforme en todo el tejido y puede estar incompleto.
«El pulmón no permanece pasivo ante la lesión. Hemos podido seguir el intento de los neumocitos tipo 2 de generar nuevas células tipo 1 y reconstruir el epitelio alveolar en el mismo tejido», explica el Dr. Esteller. «El problema es que, en estos pacientes, este proceso de regeneración coexiste con una alteración profunda de la comunicación celular y una respuesta fibrótica muy intensa, de modo que la arquitectura normal del pulmón no se recupera.»
Cambios diferentes a los de otras enfermedades pulmonares
Para determinar en qué medida las alteraciones observadas eran típicas de la COVID-19 grave o formaban parte de una respuesta pulmonar general a la lesión, los investigadores compararon sus resultados con ocho casos de daño alveolar difuso no relacionado con la COVID-19 y con muestras de fibrosis pulmonar idiopática.
Las diferencias fueron especialmente evidentes en fibroblastos. En la COVID-19 proliferativa, predominaban los fibroblastos peribronquiales y estos formaban nichos específicos dentro del tejido, mientras que predominaban los fibroblastos alveolares de otras causas y, en la fibrosis pulmonar idiopática, los fibroblastos peribronquiales tampoco estaban organizados de la misma manera.
«La comparación con otras enfermedades pulmonares nos permite ver que no estamos enfrentando fibrosis idéntica en todos los casos», explica el Dr. Esteller. «En el COVID-19 grave encontramos una combinación particular de tipos celulares, señales moleculares y formas de organización tisular. Esto es importante porque nos ayuda a distinguir qué cambios forman parte de una respuesta general al daño y cuáles parecen estar más estrechamente relacionados con esta enfermedad.»
Esta conclusión se reforzó también comparando programas de regulación génica con datos de más de 1,4 millones de células del Atlas Celular Pulmonar Humano de pulmones sanos y pacientes con COVID-19, neumonía no relacionada con la COVID-19, fibrosis pulmonar idiopática y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. En este análisis, algunos de los mecanismos identificados en el estudio, incluyendo el patrón de mayor actividad SMAD3 y menor actividad SMAD7, mostraron una asociación particularmente marcada con la COVID-19.
El estudio se ha realizado principalmente con muestras post-mortem y las diferentes fases del daño pulmonar provienen de distintos pacientes, por lo que no nos permite seguir directamente la evolución de la enfermedad en la misma persona. Los autores también señalan que las diferencias clínicas entre los grupos dificultan separar completamente los efectos específicos de la infección de otros factores como comorbilidades, duración de la enfermedad o infecciones pulmonares secundarias.
Referencia científica: Garcia-Prieto CA, Musulen E, Grases D, Davalos V, Ferrer G, Pérez-Miés B, Caniego-Casas T, Palacios J, Saenz-Sardà X, Englund E, Porta E, Esteller M. Spatial transcriptomics unveils the in situ cellular and molecular hallmarks of the lung in fatal COVID-19. Nat Commun. 2026. doi:10.1038/s41467-026-78188-3.
