Un equipo del Instituto de Neurociencias (IN), centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Miguel Hernández (UMH), ha identificado que la autofagia mediada por chaperonas —un sistema celular de limpieza selectiva de proteínas— está significativamente reducida en pacientes de ELA
Comunicación CSIC
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa que provoca la pérdida progresiva de las neuronas motoras, lo que conduce, en la mayoría de los casos, a un fallo respiratorio en un plazo de entre tres y cinco años desde el diagnóstico.
En este contexto, un equipo del Instituto de Neurociencias (IN), centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Miguel Hernández (UMH), ha identificado que la autofagia mediada por chaperonas —un sistema celular de limpieza selectiva de proteínas— está significativamente reducida en pacientes de ELA.
Este hallazgo, publicado en la revista Acta Neuropathologica Communications, sitúa este sistema como una posible diana terapéutica para frenar la progresión de la enfermedad.
Las neuronas motoras controlan los movimientos voluntarios e involuntarios a través de impulsos que transmiten desde el sistema nervioso central (cerebro y médula espinal) hacia músculos y glándulas. Estas células son especialmente vulnerables en la ELA. En más del 90% de los casos, acumulan una proteína llamada TDP-43 fuera de su localización habitual, formando agregados tóxicos.
El organismo dispone de mecanismos para evitar esta acumulación, entre ellos la autofagia, un sistema de limpieza y reciclaje celular. Sin embargo, no todos los tipos de autofagia funcionan igual. Mientras que la macroautofagia actúa como un sistema general de eliminación de residuos, la autofagia mediada por chaperonas es altamente selectiva y se encarga de degradar proteínas concretas como la TDP-43.
Para analizar este proceso, los investigadores utilizaron tejido de médula espinal procedente de pacientes incluidos en ensayos clínicos realizados por el equipo de científicos del IN y el Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria Pascual Parrilla (IMIB), así como muestras de control de donantes sin enfermedad. Mediante técnicas de inmunohistoquímica e inmunofluorescencia, evaluaron la presencia de LAMP2A, una proteína que actúa como indicador de la actividad de la autofagia mediada por chaperonas.
Los resultados muestran que las neuronas motoras sanas presentan una alta actividad de este sistema, mientras que, en los pacientes con ELA, esta actividad está notablemente reducida. “Estos datos indican que la actividad de la autofagia mediada por chaperonas está claramente disminuida en las neuronas motoras de los pacientes con ELA”, explica Daniel Garrigós García, primer autor del artículo.
En esta línea, Salvador Martínez, director del laboratorio Neurobiología de las enfermedades mentales, neurodegenerativas y neurooncológicas en el IN, destaca: “En nuestro artículo hemos descrito que las motoneuronas necesitan niveles muy altos de autofagia mediada por chaperonas para sobrevivir. Cuando este mecanismo disminuye, como ocurre en la ELA, son precisamente estas células las que primero sufren y acaban muriendo”.
El trabajo, que cuenta con la participación del Centro de Investigación del Deporte de la UMH y del IMIB, destaca el papel clave de este mecanismo celular para mantener el equilibrio interno de las neuronas. Dado que su disfunción podría favorecer la acumulación de proteínas tóxicas, uno de los rasgos característicos de la enfermedad, Salvador Martínez resalta la necesidad de “identificar mecanismos celulares implicados directamente en la supervivencia de las neuronas para avanzar en nuevas estrategias terapéuticas”.
Donaciones que impulsan la investigación
Este trabajo muestra, además, que las alteraciones observadas son específicas de la limpieza y reciclaje de proteínas celulares, y que presentan diferencias significativas entre pacientes y controles. “Hemos podido observar este mecanismo directamente en tejido humano, algo que no habíamos logrado en modelos animales”, señala Martínez, que destaca que el estudio ha sido posible gracias a la donación altruista de tejido por parte de pacientes y familias para el avance de la investigación en ELA.
A partir de estos resultados, los investigadores plantean que este mecanismo podría convertirse en una nueva diana terapéutica. “Nuestro objetivo es intentar modular esta vía para aumentar su actividad”, explica el catedrático. Aunque aún se encuentra en fases iniciales de investigación, este hallazgo abre la puerta al desarrollo de estrategias dirigidas a ralentizar la progresión de la enfermedad.
Este trabajo ha sido posible gracias a la financiación de la Agencia Estatal de Investigación, a través del programa Severo Ochoa para Centros de Excelencia en I+D; el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades; el programa Prometeo de la Generalitat Valenciana; el Instituto de Salud Carlos III (Red de Terapias Avanzadas-TERAV); el programa Next Generation EU en el marco del Plan de Recuperación, Transformación y Resiliencia; y, muy especialmente, a la Cátedra sobre ELA Gregoria Ramos Gil de la UMH.
Referencia: Garrigos, D., Martinez-Morga, M., Pombero, A., García-Lopez, R., Pastor, D., Riquelme, D., Blanquer, M., Iniesta, F., Valdor, R., Geijo-Barrientos, E., Hargus, G., Moraleda, J.M & Martínez, S. 2026. Chaperone mediated autophagy is deficient in spinal motoneurons of ALS patients with TDP-43 proteinopathy. Acta Neuropathologica Communications. DOI: https://doi.org/10.1186/s40478-026-02238-6
