Un estudio internacional publicado en Nature Genetics, con participación de Ace Alzheimer Center Barcelona, identifica nuevas señales genéticas al analizar a las personas según su perfil de APOE, un gen clave en el riesgo de Alzheimer de inicio tardío
Con información de Ace Alzheimer Center Barcelona
¿Por qué dos personas con variantes genéticas similares pueden tener un riesgo diferente de desarrollar Alzheimer? Parte de la respuesta podría estar en el contexto genético en el que actúan esas variantes.
Un amplio estudio internacional publicado en Nature Genetics, con participación de investigadores de Ace Alzheimer Center Barcelona, ha identificado nueve nuevas señales genómicas asociadas al riesgo de Alzheimer —HP1BP3, SLC50A1, PTPRC, NPAS3, DDHD1, CHST9, SMYD2, PRAMEF1 y GFRA1— al analizar de forma diferenciada a personas con distintos perfiles de APOE.
La investigación reúne datos de grandes cohortes internacionales e incluye, entre los principales grupos analizados, 24.033 personas con Alzheimer y 363.161 controles con APOE ε3/ε3, 29.122 casos y 164.206 controles portadores de APOE ε4, y 2.606 casos y 70.388 controles portadores de APOE ε2.
El trabajo muestra que el efecto de determinadas variantes genéticas puede cambiar dependiendo del perfil de APOE de cada persona, lo que aporta nuevas claves para comprender mejor cómo influye la genética en el desarrollo de la enfermedad.
APOE, una pieza clave para entender el riesgo de Alzheimer
APOE es un gen implicado, entre otras funciones, en el transporte de lípidos y puede presentarse en distintas variantes, entre ellas ε2, ε3 y ε4. APOE ε4 es el principal factor de riesgo genético conocido para el Alzheimer de inicio tardío, mientras que ε2 se asocia generalmente con un menor riesgo. Ser portador de ε4, sin embargo, no significa que una persona vaya necesariamente a desarrollar la enfermedad.
Al separar a los participantes según su perfil de APOE, los investigadores detectaron señales cuyo efecto era menor en presencia de ε4, como SLC50A1, TMEM106B y NPAS3, y otras cuyo efecto era mayor entre los portadores, entre ellas BIN1, HLA-DRA, CLU y DDHD1.
“Lo importante no es solo haber identificado nuevas señales genéticas, sino comprobar que algunas pueden tener un efecto diferente según el perfil de APOE de cada persona. Esto confirma que el riesgo genético de Alzheimer no puede entenderse mirando cada variante de forma aislada”, señala Pablo Garcia-González, investigador de Ace Alzheimer Center Barcelona y uno de los autores principales del estudio.
DDHD1, una nueva vía de especial interés
Entre los resultados destaca DDHD1. Una variante próxima a este gen se asoció con un menor riesgo de Alzheimer específicamente entre los portadores de APOE ε4 y también con una menor expresión del gen. Por ello, los investigadores consideran que DDHD1 puede ser una vía de interés para comprender mejor la enfermedad y explorar posibles objetivos para futuros tratamientos.
Estos resultados no implican, sin embargo, que exista actualmente un tratamiento basado en DDHD1 ni permiten predecir de forma individual quién desarrollará Alzheimer.
El sistema inmunitario también podría tener un papel diferente
El análisis apunta además a que algunos procesos biológicos relacionados con el Alzheimer pueden tener un peso distinto según el perfil de APOE.
Entre los portadores de APOE ε4 destacaron especialmente mecanismos relacionados con la respuesta inmunitaria, mientras que otros procesos característicos del Alzheimer, como la acumulación de proteína amiloide y los ovillos de tau, aparecieron en distintos perfiles genéticos.
¿Qué puede cambiar a partir de ahora?
Los resultados pueden tener consecuencias más allá de comprender mejor las causas de la enfermedad. Los investigadores plantean que considerar el genotipo APOE desde el diseño de futuros ensayos clínicos podría ayudar a identificar diferencias en la respuesta terapéutica, los mecanismos biológicos implicados y el riesgo de efectos adversos.
Esta cuestión cobra especial relevancia porque ensayos recientes con terapias antiamiloide sugieren una menor eficacia y un mayor riesgo de efectos adversos graves entre los portadores de APOE ε4.
“Este estudio muestra que no podemos entender la genética del Alzheimer analizando cada variante de manera aislada. El contexto genético importa y, al separar a las personas según su perfil de APOE, aparecen señales que antes podían quedar ocultas. Esto nos ayuda a comprender mejor la enfermedad y puede ser útil para diseñar ensayos clínicos más precisos en el futuro”, señala la Dra. Mercè Boada, directora médica y cofundadora de Ace.
Referencia científica: APOE-stratified genome-wide association analyses provide insights into the genetic etiology of Alzheimer’s disease. Nature Genetics. DOI: 10.1038/s41588-026-02713-9.
